罗氏& Ionis：即将迈入3期！IONIS-FB-L Rx在一项治疗IgA 肾病 2 期研究中达到主要终点

2022年7月11日，Ionis Pharmaceuticals（简称“Ionis”）宣布，其长期合作伙伴罗氏（ Roche），计划将共同开发的反义药物IONIS-FB-L Rx 推进 III 期研究。罗氏决定该计划是基于一项治疗免疫球蛋白 A 肾病 (IgAN)的 II 期临床研究积极数据之后得出的，研究显示药物达到了主要终点，即治疗 29 周后尿蛋白发生了变化。目前，IONIS-FB-L Rx在 IgAN 患者中的 II 期研究数据已提交给即将召开的医学会议， Ionis 没有明确罗氏决定将何时在 IgAN 中进行 III 期试验。

IONIS-FB-L Rx 是一种使用Ionis 的 LIgand Conjugated Antisense (LICA) 技术设计的反义药物，旨在减少补体先天免疫系统中的关键蛋白补体因子B（FB）的产生。FB主要在肝脏中产生并在整个血管系统中循环，包括眼睛和肾脏中的血管。在第 2 期研究中，IONIS-FB-L Rx表现出良好的安全性和耐受性。2018年，Ionis宣布与罗氏共同开发IONIS-FB-L Rx，用于治疗补体介导的疾病；根据协议条款，Ionis获得7500万美元的预付款，并有资格获得高达6.84亿美元的开发、监管和推广里程碑付款和许可费用，以及销售分成。目前，两家企业正在开发IONIS-FB-L Rx用于地图样萎缩、IgA肾病、黄斑变性等适应症。

IgA 肾病是一种罕见的肾脏疾病，可导致肾功能衰竭。它的发生与肾脏炎症、血尿和蛋白尿等有关；若无有效治疗，IgA 肾病预后不良，多达50%的患者会发展为肾衰竭或终末期肾病，需要接受透析或肾脏移植。根据佛若斯特沙利文的报告，2020 年全球IgA肾病患者达926.69万人（其中中国220 万人），预计2030 年达到1,016.52 万人（其中中国237 万人）。

IgA 肾病：中国患病人群

目前IgA 肾病的治疗方案仍以对症治疗为主，包括血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂等，激素等则被建议用于改善远期预后，治疗方案整体疗效有限且副作用较大，患者有较大的新疗法需求。

IgA 肾病治疗方案

由于补体系统对多种疾病的产生具有重大影响，针对补体系统的药物开发逐渐活跃起来。一方面，尽管补体对人体的作用已得到广泛共识，但其如何介导疾病，如何影响发病机制尚不明朗。另一方面，补体系统是一个复杂的蛋白质网络，具有大量通路，起调节作用。即使其中一条补体通路被阻断，补体系统也能通过调节机制“转向”另一条通路，保护人体不受病原体侵袭，但同时也消除了靶点抑制剂的预期临床效果。因此，如何开发出有效阻断补体通路的药物成为一大挑战，包括适应症的选择、补体系统靶点的筛选、药物类型(如单抗、小分子、多肽等)的选择等。

其中，FB作为一种胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶，以潜在的酶原形式在人体血液中循环。目前在研的药物种类较少，尚未有药物获批，将其整理如下表：

反义疗法（ASO）是合成的、与靶mRNA互补的单链寡核苷酸或寡核苷酸类似物，长度通常为12-30nt。在结合靶mRNA 后，ASO 药物可以通过几种不同的方式调节其功能，包括上调和下调：

ASO和siRNA是小核酸药物领域的热点赛道，其中ASO 作为最早发展的药物类型，目前上市药物数量最多。ASO 药物多数集中在遗传病领域，可能是由于siRNA 仅能敲低基因表达因此在遗传病中作用受限所致。将目前全球上市的小核酸药物统计如下：

考虑到小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着递送系统和修饰技术的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔，预计到2025 年全球小核酸药物销售额将突破100 亿美元。

参考资料

1、公司官网

2、华泰证券