孙超主任团队：肝脏疾病与肌少症性肥胖-能否事半功倍？（下篇）

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第七期，孙超主任团队对其发表于Portal Hypertension & Cirrhosis的一篇文章进行分享，介绍了肌少症的定义、诊断标准、临床病学、在各种肝脏疾病中的作用。

“肝研撷萃”第八期，我们继续聚焦肌少症性肥胖，重点分享肌少症性肥胖的病理生理机制、预防及治疗措施。

作者：惠洋洋1 崔膑心2 王晓雨1

审校：孙超1,2

作者单位：1. 天津医科大学总医院消化内科;2. 天津医科大学总医院空港医院消化科

肌少症性肥胖的病理生理机制

肌少症性肥胖的发病涉及因素众多且复杂，需要从临床和分子生物学方面进一步研究来确定其内在机制通路（图1）。我们研究团队通过查阅大量文献，部分总结了肌少症性肥胖的发病机制。

图1 肝脏疾病中肌少症性肥胖可能涉及的发病机制

最近，在肝脏疾病相关研究中，肌肉-肝脏-脂肪组织轴作为肌少症性肥胖的主要内驱因素得到了极大的关注。此外，还涉及两个主要的病理机制，即合成代谢抵抗和胰岛素抵抗[1]。在肌少症性肥胖中，合成代谢抵抗，以及胰岛素抵抗对骨骼肌和脂肪组织的有害影响引起的肌肉萎缩存在协同作用。骨骼肌可以调节能量底物稳态，并与肝脏和脂肪组织“对话”。具体来说，骨骼肌产生各种自分泌和旁分泌的肌细胞因子，并参与组织相互作用，因此其本身可以被认同是一个内分泌器官。在胰岛素抵抗的情况下，骨骼肌对葡萄糖的摄取显著减少，这反过来导致代谢综合征的进展和T2DM的发生。骨骼肌胰岛素抵抗的必然结果是肌肉含量减少，胰岛素信号通路失调导致蛋白质合成和蛋白质分解的失衡。由于肌肉萎缩，葡萄糖摄取障碍进一步促进代谢综合征进展，形成恶性循环。在肝硬化等终末期肝病阶段，骨骼肌需要摄取处理过度生成的氨，导致肌肉生长抑制素（一种属于TGF-β超家族的强力肌肉生长负性调控因子）的转录增强。

脂肪组织是一个多功能器官，通过旁分泌脂肪细胞因子来影响周围细胞，进而影响其他代谢器官，增强能量稳态和内分泌平衡。随着肥胖的发展，脂肪组织出现功能失调。一方面，脂肪组织不能储存额外的膳食来源和内源生成的脂质，导致血脂浓度升高，脂质沉积在外周代谢器官中，损害骨骼肌健康。另一方面，脂肪组织可能重构一个对脂肪细胞生理功能造成不利影响的促炎环境。随着肥胖进展，各种免疫细胞，如T细胞、肥大细胞和脂肪组织巨噬细胞被招募到脂肪细胞附近，免疫细胞浸润和相关的促炎环境协作，最终促进了全身糖耐量异常、胰岛素抵抗和T2DM的进展。此外，脂肪组织巨噬细胞可产生多种促炎因子，包括IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1和一氧化氮。来自脂肪组织的信号，包括细胞因子、脂肪细胞因子、脂质、脂质衍生物，可能会对骨骼肌组织的代谢和炎症产生不良影响，所有这些与肌少症性肥胖的发病都是相关的。

肌少症性肥胖患者血清IL-6、TNF-α和C反应蛋白（CRP）水平较高。另有学者发现，慢性CRP升高与老年妇女的肌肉含量较低相关。CRP会导致人体肌小管体积缩小以及骨骼肌合成率下降。值得注意的是，脂联素的降低会导致胰岛素抵抗和糖耐量异常，所有这些因素都会导致肝脏损伤，甚至脂肪肝。

另外，自噬在肌少症性肥胖及其共病之间的相互作用中扮演了关键角色。研究发现，肝脏特异性的AMPK活化可重组脂质代谢，减轻脂肪变性，抑制炎症和纤维化相关基因的表达。此外，线粒体自噬促进线粒体脂肪酸氧化，抑制肝脏脂肪酸累积，减轻胰岛素抵抗。另外，肠道菌群失调似乎通过肠-肝脏-肌肉组织轴对骨骼肌健康和肝功能产生不良影响。大量的有害微生物群可破坏肠道紧密连接的完整性，使得肠道通透性增加。脂多糖和短链脂肪酸等细菌毒性物质，可通过细胞因子引起促炎反应。与此同时，厚壁菌门/拟杆菌门比例的下降会导致炎症和有害的代谢途径，包括短链脂肪酸诱导的脂肪生成、胆汁酸谱的改变和脂多糖诱导的肝脏炎症，而这些都会促进NAFLD。此外，肠道菌群失调引起的炎症和线粒体功能障碍可导致骨骼肌功能障碍。

肌少症性肥胖的预防及治疗措施

治疗策略：增强肌肉力量；增加肌肉含量；减少多余脂肪堆积（图2）。

图2 针对肌少症性肥胖的预防及治疗措施

（1）营养干预：能量限制，即低热量、低脂肪和低碳水化合物饮食。然而，对于骨骼肌减少合并晚期肝病，特别是肝硬化患者，建议避免极度的能量限制/极低热量饮食(<1000千卡/天)，可以少食多餐，并且增加一次夜宵。夜宵可以抑制骨骼肌蛋白质分解，降低脂质氧化，改善骨骼肌含量和氮平衡。为了补充肌肉消耗，使用支链氨基酸可以促进对动物蛋白质的耐受性，同时提供足够的蛋白质摄入量[2]。

（2）体育运动：体育运动和锻炼能够改善骨骼肌含量和功能。一项纳入12项研究的Meta分析表明，即使低于肥胖患者管理的建议运动水平，甚至在体重减轻很少或没有减轻的情况下，锻炼后NAFLD患者的脂肪变性仍有改善。在肝硬化患者中，足够的运动锻炼可以逆转肌少症、增加骨骼肌含量和力量，同时改善健康相关生活质量。

（3）药物治疗：降血氨治疗能够改善骨骼肌表现和功能。利福昔明治疗4-12周可以显著降低NAFLD和酒精相关肝硬化患者的血浆IL-6、IL-10和/或TNF-α水平[3]。

结  论

尽管肌少症性肥胖在各种肝脏疾病的发生和发展中具有重要作用，但由于缺乏统一的定义、诊断标准或评估方法，其真正的患病率和临床意义仍然有待探索。目前认为，合成代谢抵抗、胰岛素抵抗以及持续的炎症反应都参与了肌少症性肥胖的发生发展，而肌肉-肝脏-脂肪组织轴和肠-肝脏-肌肉组织轴的相互作用，可能介导了不同体成分异常在肝脏疾病中的演变。

参考文献

[1] Lynch GM et al. Inflammation and metabolism: the role of adiposity in sarcopenic obesity. Proc Nutr Soc. 2020 Jul 16:1-13.

[2] Dam G et al. Metab Brain Dis. 2013 Jun;28(2):217-20.

[3] Kalambokis GN et al. Liver Int. 2012 Mar;32(3):467-75.

通讯作者简介

孙超 主任

副主任医师，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员，中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会委员。Journal of Clinical and Translational Hepatology编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。发表SCI文章近50篇，他引580次，h指数14，研究成果被美国胃肠内镜学会和欧洲肝脏研究学会发布的临床实践指南引用。

第一作者简介

惠洋洋

天津医科大学总医院消化内科主治医师。以第一作者身份在美国肝病研究协会官刊等SCI期刊发表论文9篇，目前研究方向为慢性肝病与营养不良、睡眠障碍的关系，以及消化道肿瘤的早诊早治。

第一作者简介

崔膑心

天津医科大学总医院空港医院消化科主治医师。以第一作者身份在美国国家脂质协会官刊等SCI期刊发表论文7篇。目前研究方向为慢性肝病与血脂代谢紊乱、体成分异常之间的关系。

第一作者简介

王晓雨

天津医科大学总医院消化内科医师、讲师。入选总医院“卓越新星”培育项目。以第一作者身份在欧洲临床营养与代谢学会官刊等SCI期刊发表论文10篇。目前研究方向为慢性肝病与营养不良、衰弱、体成分异常之间的关系。