血管外肺水水平与死亡率相关：系统评价和荟萃分析

2022-07-12 11:37

尽管受到证据确定性低等级的局限性，但这项荟萃分析表明，由 TPTD 测量的 EVLW 水平升高与 ICU 患者的死亡率相关。这一发现可能被解释为间接证实了 TPTD 用于估计 EVLW 的可靠性。

背景

经肺热稀释法 (TPTD) 测量的血管外肺水 (EVLW) 在危重患者中预后价值存在争议。我们对评估 TPTD计算EVLW 对危重病患者死亡率影响的研究进行了系统回顾和荟萃分析。

方法

系统检索了从 1960 年至 2021 年 6 月 1 日从 Embase、MEDLINE 和 Cochrane 系统评价数据库以英语发表的队列研究。从符合条件的研究中，提取 EVLW 作为死亡风险因素的优势比 (OR) 值，以及 EVLW 在幸存者和非幸存者中的值。根据现有研究计算汇总 OR。计算幸存者和非幸存者之间 EVLW 的平均差和标准差。对两组的加权平均差异计算随机效应模型，以估计合并的大小效应。进行亚组分析以探索异质性可能来源。

结果

在纳入的 18 项研究中（1296 名患者），OR 可以从 11 项研究中提取，包括 905 名患者（464 名幸存者与 441 名非幸存者），17 项研究报告了幸存者和非幸存者的 EVLW 值，包括 1246 名患者（680 名幸存者）与 566 名非幸存者相比）。来自 11 项研究的 EVLW 死亡率汇总 OR 为 1.69（95% 置信区间 (CI) [1.22；2.34]，P < 0.0015）。幸存者的 EVLW 显著低于非幸存者，平均差异为 -4.97 mL/kg（95% CI [-6.54；-3.41]，P <0.001）。关于 OR 和平均差异的结果在亚组分析中是一致的。

结论

由 TPTD 测量的 EVLW 值与危重病患者的死亡率相关，并且在非幸存者中显著高于幸存者。这一发现也可以解释为间接证实了 TPTD 在床边计算EVLW的可靠性。然而，由于纳入荟萃分析的许多研究存在高偏倚风险以及证据确定性的低等级，我们的结果应谨慎考虑。

背景

血管外肺水 (EVLW) 代表肺血管系统外的肺液量，即间质和肺泡空间的细胞和细胞外液量。因此，其升高是静水性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的重要病理生理模式。EVLW 的水平与 ARDS 患者的弥漫性肺泡损伤程度相关。今天，经肺热稀释法 (TPTD) 是唯一可以估计 EVLW 总量的技术。在人体尸检研究中，针对作为参考方法的重量法进行验证。已经表明，TPTD 能够检测到 EVLW 小而快速增加，有助于验证该方法。

几项研究调查了脓毒症患者、ARDS 患者和一般危重患者的 EVLW 数量与死亡率之间的关系。然而，其中许多研究规模较小，有些是回顾性研究，其中一些研究报告的 EVLW 与死亡率之间的联系很弱。十年前对 EVLW 与死亡率的关联进行了一项荟萃分析。然而，它包括了通过双指标技术评估 EVLW 的研究，该技术不再使用。此外，此后还进行了其他几项研究。EVLW 价值与结果之间的关系仍然是一个重要的问题。确认 EVLW 的预后价值可能会加强该变量的临床兴趣。此外，如果它存在，它可能间接有助于确认 TPTD评估的可靠性。

临床研究问题是：EVLW与危重患者死亡率之间有什么关系？

PICO 声明如下：P 患者、问题或人群：重症成年患者。I-干预或暴露：通过单指标经肺稀释法测量 EVLW。C-比较、对照或比较：比较幸存者和非幸存者患者的 EVLW，考虑在重症监护病房 (ICU) 住院期间达到的基线值或最大值。O-结果：主要结果是 EVLW 作为死亡风险因素的优势比 (OR)，定义为住院或 28 天或 ICU 死亡率。次要结果是幸存者和非幸存者在 EVLW 值方面的平均差异。

记录识别

我们的目的是确定所有评估 TPTD 测量的 EVLW 与危重患者死亡率之间关联的研究，无论用于定义 EVLW 升高的阈值如何。我们在分析中只包括以全文发表或在索引期刊上接受发表的研究。我们在美国国家医学图书馆的 MEDLINE 数据库、Embase 数据库和 Cochrane 系统评价数据库中检索了 1960 年至 2021 年 6 月 1 日发表的相关研究。我们使用了以下医学主题词和关键词：“EVLW”、“ EVLWi”、“肺水”、“生存”和“死亡率”。完整的搜索策略在附加文件1中报告: S1。我们还查找了评论文章、评论、社论以及我们搜索确定的原始文章的参考文献中引用的相关文章。我们排除了在儿童和烧伤患者中进行的研究、以英语以外的语言发表的研究以及使用不同于 TPTD 的方法估计 EVLW研究。

数据提取

我们使用标准化的数据表格，从纳入的研究中提取了几个数据元素，包括调查人群的特征、用于测量 EVLW 的方法以及测量 EVLW 的时间。我们收集了具有 EVLW 的 95% 置信区间 (95% CI) 的 OR，作为死亡率的危险因素（如果有）。如果分析所需的数据无法从文本、表格或图形中检索到，系统地询问研究作者。

评估纳入研究的偏倚风险

两位作者（FG 和 RS）根据建议分级、评估、开发和评估 (GRADE) 系统在结果级别独立评估证据的整体质量。此外，他们按照 QUIPS 工具指定的标准评估纳入研究的偏倚风险。应该注意的是，这个工具并不是我们最初计划用来评估偏倚风险的工具（PROSPERO：CRD42019126985）。对于每个标准，偏倚风险被判断为高、中或低。审稿人之间的分歧通过与第三位研究者 (XM) 的协商一致解决。

统计分析

使用连续性校正进行合并 OR 。考虑了幸存者和非幸存者之间 EVLW 的平均差异和标准差 (SD)。如果报告了 EVLW 的置信区间，我们将其转换为 SD 进行汇总分析。95% CI 使用威尔逊方法计算。对两组的加权平均变化值 (WMD) 计算随机效应荟萃分析模型，以估计汇总大小效应。I2≥ 75%的值被表示高度异质性。为了调查异质性的来源，进行了预定义的亚组分析：EVLW 测量时间：基线（≤ 48 小时）与最大值EVLW 指数化：实际体重与预测体重，研究人群：ARDS 与非 ARDS，偏见风险：“中等和低”与“高”。发表偏倚使用 Deek 检验。统计显著性设定为P值<0.05。

结果

纳入研究的特征

我们纳入了 18 项报告 EVLW 和死亡率的研究，共有 1296 名患者入组_ 流程图如图 1所示。来自九项研究的数据已发表文章中缺失的内容是通过与作者直接联系获得的，或在我们的数据库中检索到我们小组进行的研究。研究的主要特征见表1。九项研究专门针对 ARDS 患者，七项针对感染性休克患者，以及两名未经选择的危重病人。所有研究均在入住 ICU 的患者中进行。其中，EVLW 作为死亡风险因素的 OR 可以从 11 项研究中提取。在 17 项研究中，EVLW 的值是在基线时提供的，即在第一次测量时（表1）。在研究期间观察到的 EVLW 的最大值在十项研究中可用，其中一项用于未选择的危重患者，五项用于患者ARDS 和 4 名感染性休克患者 (表1 )。死亡率被定义为七项研究中的 28 天死亡率，9 项研究中的 ICU 死亡率, 以及两项研究中的住院死亡率（表1）

EVLW 与死亡率的关系

从报告 OR 的 11 项研究中获得的汇总 OR为 1.69 (95% CI [1.22；2.34], I2 = 98.98 %, P < 0.0015) (图 2 )。17项研究报告了幸存者和非幸存者的 EVLW 值，包括 1246 名患者（680名幸存者与566名非幸存者）。总体而言，与非幸存者相比，幸存者的 EVLW 显著降低，平均差异为 - 4.97 mL/kg（95% CI [- 6.54；- 3.41]，P <0.001）（图3）。由于统计异质性显著（I2 =93.8%，P< 0.001），因此使用随机效应模型汇总数据。预设亚组的结果如下。基线 EVLW 与最大 EVLW，在比较报告基线 EVLW 与报告最大 EVLW 的研究之间作为死亡风险因素的 EVLW 的 OR 时，37 ]，EVLW 仍然是两组的危险因素（组基线 EVLW 的 OR：2.22，95% CI [1.17；4.20] 与组最大 EVLW 的 OR：1.48，95% CI [1.01；2.17]，P = 0.38）（图 6）。在报告基线 EVLW 的八项研究中，幸存者的EVLW低于非幸存者（WMD：- 6.90 mL/kg，95 % CI [- 10.27；- 3.53]，P< 0.001）。在报告了 EVLW 最大值的九项研究，幸存者的死亡率也低于非幸存者（WMD：- 3.43 mL/kg，95% CI [- 5.28；- 1.59]，P <0.001）。两类研究之间的加权平均数变化值之间没有显著差异（P=0.08）图 7）。

EVLW 指数化的实际体重与预测体重

在比较 EVLW 与实际体重与预测体重的研究之间 EVLW 的 OR 作为死亡风险因素时，EVLW 仍然是两组的危险因素（EVLW 指数化的实际体重 OR：2.37, 95% CI [1.47；3.83] 与 EVLW 指数化的预测体重 OR：1.54 , 95% CI [1.13；2.10], P =0.16)（图 8）。在报告 EVLW 与实际体重挂钩的四项研究中 [7、13、27、28 ]，幸存者的EVLW值显著低于非幸存者（WMD- 5.92 mL/kg，95% CI [- 11.09 ；- 0.75], P = 0.02)。在将 EVLW 与预测体重挂钩的 13 项研究中也是如此（WMD：- 4.64 mL/kg，95% CI [- 6.35；-2.94]，P < 0.001）。两组之间的大规模杀伤性武器没有差异（P=0.65）（图 9）。

ARDS 人群与非 ARDS 人群

在比较包括 ARDS 患者与包括非 ARDS 患者的研究之间作为死亡风险因素的 EVLW 的 OR 时, EVLW 仍然是两组的危险因素（ARDS 患者的 OR：1.09, 95% CI [1.05, 1.14] 与非 ARDS 患者的 OR：1.83, 95% CI [1.20, 2.79]，P = 0.57）（图 10)。在针对ARDS患者的九项研究中，幸存者的EVLW低于非幸存者（ WMD：- 5.16 mL/ kg，95 % CI [- 6.48；- 3.84]，P <0.001）。在包括非 ARDS 患者的八项研究中也是如此 (WMD: −5.00 mL/kg, 95% CI [− 7.65；−2.35 ], P < 0.001)。两组间 WMD 没有显著差异（P =0.92）（图 11）。

偏见风险

根据总体偏倚风险比较研究时，高和中低偏倚风险（低偏倚风险研究的 OR：1.46, 95% CI [1.10；1.94] 与高偏倚风险研究的 OR 2.62, 95% CI [1.04；6.60], P =0.37 )（图 12）。在中度和低偏倚风险研究中，幸存者 EVLW 低于非幸存者（WMD：- 3.80 mL/kg , 95% CI [- 5.49,- 2.11], P <0.001)。高偏倚风险研究中也是如此（WMD：-5.83 mL/kg，95% CI [- 8.12；- 3.54]，P <0.001）两组间 WMD 无显著差异，P= 0.16）（图13)。

发表偏倚

根据 Deek 检验的果，漏斗图不对称检验显示所考虑的研究中不存在发表偏倚（P=0.31）（图 14）。

讨论

我们对涉及 1296 名患者的 18 项研究进行的系统回顾和荟萃分析表明，与 ICU 患者的低升高值相比，EVLW 值的增加与死亡率增加相关。与非幸存者相比，幸存者的 EVLW 水平增加较少。然而，由于纳入研究的高偏倚风险和根据 GRADE 评估对证据确定性的低评级，应谨慎考虑这些结论。TPTD 是危重病人高级监测技术的一部分的主要优势是提供 EVLW 的床边计算。通过 TPTD 测量的 EVLW 已被证明能够可靠地检测弥漫性肺泡损伤 (DAD)，这是 ARDS 的组织学模式。DAD 的严重程度在 ARDS 患者中存在异质性，这与该人群中 EVLW 的异质性一致，正如我们最近在患有 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的 ARDS 患者中观察到的那样。由于 DAD 的存在与 ARDS 的较差结果相关，因此 EVLW 可能反映危重患者肺部病变的严重程度。然而，关于 EVLW 预后价值的大多数结论来自异质性研究，在不同的环境和不同的方法中进行。虽然一些作者报告了 EVLW 值和结果之间的密切关系，但其他作者没有。此外，一些研究仅包括一小部分患者。因此，本荟萃分析可以阐明 EVLW 与 ICU 患者预后之间的关系。我们发现，EVLW 值的增加是 ICU 患者死亡率的预后因素之一。EVLW 作为死亡风险因素的 OR 为 1.69 [1.22；2.34]。此外，与 EVLW 值最低的患者相比，EVLW 值最高的患者在基线或最大值时的死亡率显著更高。纳入研究的异质性显著。然而，对 OR 和 WMD 进行亚组分析以调查异质性的来源。EVLW 与死亡率之间的关联已在不同时间进行了描述，即第1天、第 3 天或达到最大值时，可能是因为这些时间高度依赖于 TPTD 设备的设置时间。尽管如此，我们的亚组分析表明，无论何时测量，EVLW 的增加仍然是一个不利的预后因素。此外，我们发现将 EVLW 与预测体重挂钩的研究与将其与实际体重挂钩的研究在死亡率的 OR 以及幸存者和非幸存者之间的平均差异方面没有差异。尽管如此，我们仍然建议将 EVLW 索引到预测的体重。在特别包括 ARDS 患者的研究和非 ARDS 患者的研究中，EVLW 与死亡率相似。这可能表明 EVLW 不仅在 ARDS 中，而且在其他危重病患者中都具有指示疾病严重程度的价值。

由于纳入的许多研究的偏倚风险估计很高，并且根据 GRADE 评估，我们的结果“证据质量非常低”，因此应谨慎考虑我们的结论。显然，EVLW 不应用于预测 ICU 患者的个体预后。ICU患者还有许多其他预后因素。我们宁愿相信我们的结果间接有助于识别 TPTD 计算 EVLW。事实上，如果这种估计不可靠，通过该技术测量的 EVLW 将不会与结果相关联。虽然 TPTD计算的 EVLW 已被证明与参考技术相关，但可重现并且能够检测到小的和快速的变化，对其可靠性的怀疑可能持续存在。由于测量 EVLW 的金标准技术，即重量法，只能在尸体中进行，因此对患者 EVLW 测量的验证只能是间接的。目前的荟萃分析可能有助于这种间接验证。因此，我们的结果表明，临床医生可能依赖于 TPTD 对 EVLW 评估。此外，EVLW 可能有助于识别 DAD 患者并评估 ARDS 的严重程度。它也可用于液体管理，作为指示液体管理风险的标记，或作为液体去除的指南。进一步的研究应调查此类策略的临床意义，描述 EVLW 与呼吸力学之间的关系，或评估某些呼吸管理（如俯卧位）的效果。还需要研究测试将 EVLW 整合到液体管理策略中，以更好地确定其临床意义。我们的研究受到许多局限性。首先，我们纳入的所有研究均未提供 EVLW 作为死亡风险因素的 OR，这是对预后因素进行荟萃分析时要考虑的主要因素。其次，其中一项纳入的研究没有比较幸存者和非幸存者之间平均差异的数据。然而，这仅占整个队列的少数（4%）。第三，我们没有获得有关体液平衡的数据，因为我们的主要目标是确认 TPTD 测量的 EVLW 与较差的结果相关。第四，我们没有将 EVLW 作为其他技术（如超声检查和生物电阻抗）的辅助变量来评估液体状态。最后，我们将搜索局限性在以英语发表文章，没有将搜索范围扩大到临床试验注册数据库。

结论

总之，尽管受到证据确定性低等级的局限性，但这项荟萃分析表明，由 TPTD 测量的 EVLW 水平升高与 ICU 患者的死亡率相关。这一发现可能被解释为间接证实了 TPTD 用于估计 EVLW 的可靠性。

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