《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——整合肿瘤学未来展望篇

概述

肿瘤严重危害着人类健康，传统的临床治疗手段主要包括手术治疗、放疗及化疗等。近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，发现了许多新的治疗靶点，2013年《科学》杂志将肿瘤免疫疗法列为十大科学突破之首，免疫检查点抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗领域的研究焦点，其中研究较为深入的譬如程序性死亡受体1（Programmed cell death protein 1, PD-1）及其配体（Programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）等。

目前被FDA批准的PD-1单抗包括：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）、西米普利单抗（Cemiplimab），以及PD-L1单抗：阿替利珠单抗（Atezolizumab）、度伐利尤单抗（Durvalumab）、阿瓦鲁单抗（Avelumab）。目前被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的除了Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab、Durvalumab，还有中国研发的PD-1单抗，包括卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）、替雷利珠单抗（Tislelizumab）、信迪利单抗（Sintilimab）和特瑞普利单抗（Toripalimab）。其中，Pembrolizumab和Nivolumab作为免疫检查点抑制剂的“先锋部队”，均已获批多种适应症（表1）。 

1.免疫治疗耐药的潜在机制概述

然而，尽管近年来免疫检查点阻断剂在肿瘤治疗中取得了重要进展，但其耐药现象也日益突出，成为肿瘤患者生存获益的最大障碍。一些初始反应良好的患者因获得性耐药而病情复发或进展，有的患者甚至在治疗后就出现了肿瘤“超进展”。

总体来看，免疫应答是动态的、演变的，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗的耐药可在不同环节、不同情况下出现，从发生时间来看，具体可以分为3种类型：

（1）原发性耐药，即肿瘤患者对初次免疫治疗并无反应；

（2）适应性耐药，即虽然肿瘤已被免疫系统识别出来，但是其通过适应免疫杀伤来保护自身；

（3）获得性耐药，即最初肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有反应，但在一段治疗时间后表现出耐药，导致疾病复发或进展。

从发生机制方面，可分为内因及外因，内因即肿瘤细胞固有属性：包括肿瘤免疫识别缺陷、表观遗传调控、致癌信号异常、IFN-γ信号通路等，而外因主要指肿瘤微环境，如T细胞、免疫抑制细胞和细胞因子的耗竭、肿瘤代谢物、新的免疫检查点，以及肠道菌群等（图1）[41]。

图1. PD-1抑制剂耐药的关键机制包括内因和外因：内因主要指肿瘤细胞固有属性，包括肿瘤免疫识别缺陷、表观遗传调控、异常致癌信号、IFN-γ信号通路等。外因主要来自肿瘤微环境，如T细胞耗竭、免疫抑制细胞和细胞因子、肿瘤代谢物、新的免疫检查点、肠道菌群等。B2M，B2-微球蛋白；LAG3，淋巴细胞激活基因3；TIM3，T细胞免疫球蛋白和含有粘蛋白结构域的分子3；VEGF，血管内皮生长因子；JAK，Janus激酶。

2.原发性耐药和适应性耐药

在肿瘤细胞中特定的通路或基因会阻止免疫细胞浸润，或者抑制免疫微环境，使PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗难以发挥作用。

（1）PTEN表达缺失与MAPK通路激活：PTEN可抑制PI3K通路，后者在肿瘤增殖和存活等过程中起到调节作用，PTEN基因的缺失可以增加肿瘤PI3K-AKT通路的活性。有研究发现，30%的黑色素瘤患者在免疫检查点抑制剂治疗中的耐药现象与PTEN基因的缺失有关[42,43]。而丝裂原活化蛋白激酶 （Mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路激活，产生的血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）和白细胞介素8（IL-8）能抑制T细胞的招募和功能，进而阻止了效应T细胞在肿瘤中的浸润[44]。

（2）WNT信号通路持续激活：潜在性的致癌信号WNT信号通路的激活可表达β-链蛋白。在小鼠模型中，高表达β-链蛋白的肿瘤微环境CD103+树突细胞数量少，可能是CD103+树突细胞的趋化因子C-C基序配体4样蛋白的减少，导致抗原递呈障碍，进而影响微环境中的T细胞浸润及免疫应答[45]。

（3）IFN-γ信号通路缺失：IFN-γ主要通过JAK信号转导和转录途径的激活剂激活STATI来调节其免疫效应功能，IFN-γ信号的丢失使T细胞不易识别肿瘤细胞，从而介导对免疫检查点抑制剂的抵抗[46]。

（4）免疫微环境的改变：肿瘤细胞的内部和周围往往聚集着大量免疫细胞，这些免疫细胞共同形成抵御肿瘤的保护屏障。调节性T细胞（Regulatory cells, Tregs）在维持自身耐受中起主要作用，大量的小鼠模型实验研究表明，减少肿瘤微环境的Tregs能够增加或存储抗肿瘤免疫抵抗力[47]。在另一项小鼠模型的实验研究中发现 CTLA-4抑制剂治疗的效果与效应T细胞和Tregs的比值相关，其比值越高，治疗效果越好[48]。而肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophage， TAM）是另外一种能够影响免疫治疗效果的细胞，且恶性肿瘤中高水平的TAMs与预后不良相关。在一项关于肺腺癌小鼠模型的研究中发现，可通过激活趋化因子2（CCL2）和（或）趋化因子受体2（CCR2）信号通路，使M2型巨噬细胞减少，抑制TAMs的招募，从而抑制肿瘤生长[49]。此外还有研究发现巨细胞集落刺激生长因子受体阻滞剂联合PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂，再联合吉西他滨，会加速肿瘤消退，表明巨细胞集落刺激生长因子受体阻滞剂可能诱导TAMs消亡，从而增加免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效应[50]。

3.获得性耐药

获得性耐药的可能机制有以下方面：

（1）免疫检查点的上调。除了CTLA-4、PD-1和PD-L1这三种常见的免疫检查点，现有的研究发现还存在其他的免疫检查点，如LAG-3、TIGIT、VISTA、TIM-3等，还有一些未知的免疫检查点正在研究之中。免疫检查点抑制剂阻断相应的免疫检查点，可能引起其他免疫检查点的活化，从而引发耐药。在临床前研究中，经过PD-1/PD-L1抑制剂治疗后检测到TIM3的上调，随后导致获得性耐药[51]。此外，发现抗PD-1/PD-L1治疗后产生耐药性的肿瘤中伴有CD73表达的上调且血清中犬尿氨酸/色氨酸的比值也有明显升高，这表明获得性耐药机制中存在代谢改变，限制了抗PD-1/PD-L1疗效的持久性[52]。

（2）T细胞再次耗竭。在有效发挥和抗原清除后，一部分效应T细胞将转化为记忆T细胞，当再次遇到肿瘤抗原时，记忆T细胞将被重新激活并扩展[53]。患者在接受抗PD-1治疗期间，效应记忆T细胞在应答者中会显著增加。如果继续维持高水平的抗原表达，通过PD-1/PD-L1阻断恢复活力的T细胞在耗竭后，将不能再成为记忆T细胞，那么治疗后效应T细胞活力的持久性将受到限制[54]。

（3）JAK突变和B2M突变。B2M是MHC的不变链，对MHCI折叠和运输到细胞表面是必不可少的。多条证据表明B2M的遗传缺陷在获得性免疫治疗耐药中的关键作用，B2M表达的丧失可能会限制T细胞识别肿瘤细胞的抗原[55]。有研究发现一例晚期复发的黑色素瘤患者，其PD-1阻断的获得性耐药伴随着B2M的4bp纯合移码缺失，这种缺失可导致肿瘤细胞缺乏HLAI类表达[56]；此外，最近的两项研究表明JAK1和JAK2的失活突变在PD-1阻断的原发和获得性耐药中起作用，这些突变导致IFN-γ诱导的MHCI类和PD-L1表达的丧失、STAT1转录因子磷酸化以及IFN-γ介导的生长停滞[57,58]。

4.其他因素对免疫治疗的影响

（1）肠道微生物：有研究发现肠道微生物显著影响小鼠和人类对免疫检查点抑制剂的反应[59]。有研究发现抗生素可以抑制免疫检查点抑制剂在晚期肿瘤患者中的疗效，并且证明了免疫检查点抑制剂的临床疗效与肠道内嗜粘蛋白-艾克曼菌的相对丰度有关[60]。此外，在接受PD-1单抗治疗的转移性黑色素瘤患者中，除了发现肠道内粪杆菌属含量高的患者外周血中有较多的CD4+T和CD8+T淋巴细胞之外，肠道中相对丰富的反刍球菌科与较好的应答率和较长的PFS相关。而对PD-1抑制剂无反应的患者肠道内有更多的类杆菌，体循环中Treg细胞和髓源性抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）也发现明显增多[61]。因此，加强肠道菌群的相关研究，明确其作用机制，使其更好地为免疫治疗提供指导至关重要。

（2）类固醇的使用：类固醇对免疫检查点抑制剂疗效的影响仍存在争议。有研究表明，在免疫检查点抑制剂治疗初始，每天使用10毫克泼尼松或其等效物，与较差的PFS和OS相关[62]。但是还有研究发现，同时应用免疫检查点抑制剂和类固醇不会影响患者的预后[63]。从机制上看，类固醇可以通过损害CD28共刺激通路来抑制T细胞功能[64]。最近的研究表明CD28是PD-1信号的靶点，它不仅可以增强效应T细胞的功能，还可以阻断Treg细胞的抑制功能[65]。因此，CD28可能成为潜在的治疗方法。但是在CD28超级激动剂的第一次临床试验中，接受该疗法的6名受试者，均出现了危及生命的细胞因子释放综合征，这表明这种疗法还需要进一步探索[66]。

5.免疫检查点抑制剂耐药后治疗策略

目前尚缺如免疫检查点抑制剂治疗进展后的有效逆转策略规范，基于免疫检查点抑制剂耐药分子机制，通过联合治疗或者双特异性抗体治疗，结合部分病案实践，或许能为此类耐药患者后续治疗方面的相关研究提供一些思路。

（1）联合药物治疗

有病案报道小细胞肺癌患者服用二甲双胍和纳武利尤单抗治疗后，显示出持久反应，或许因肿瘤中低氧环境激活的信号与对PD-1抑制剂的敏感性降低有关，而二甲双胍在体外和体内抑制肿瘤细胞的耗氧量，减少瘤内缺氧，进而提高抗PD-1治疗的敏感性[67]。在PD-1阻断失败的转移性黑色素瘤患者中，添加化疗会增加CX3CR1+治疗反应性 CD8+ T细胞，并增强抗肿瘤活性，从而改善临床反应[68]。白蛋白结合型紫杉醇或替莫唑胺联合抗血管生成药物挽救治疗PD-1抑制剂耐药的不可切除转移性黑色素瘤患者，疾病控制率63.8%[69]，亦有研究者发现病灶内白细胞介素2（Interleukin-2, IL-2）在9名免疫治疗后发生新的局部转移的黑色素瘤患者中的获益[70]。PD-L1抑制剂亦可纠正鳞状非小细胞肺癌患者对PD-1抑制剂的原发耐药[71]。有病案报道显示低剂量地西他滨联合替雷利珠单抗的策略可以逆转多线治疗后复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤患者对PD-1抑制剂的耐药性[72]，低剂量阿帕替尼加卡瑞利珠单抗也可能是免疫治疗失败的复发/难治经典霍奇金淋巴瘤患者的一种有希望的治疗选择[73]。

（2）双特异性抗体治疗

近年来，双特异性抗体的研发热度也持续升高，可通过结合两种抗原介导免疫细胞对肿瘤细胞杀伤，研究较多的有分别基于T细胞、NK细胞的双特异抗体T-biAbs、NK-biAbs等。T-biAbs即激活T细胞的同时靶向肿瘤细胞表面受体对肿瘤细胞实施选择性杀伤，并率先从血液恶性肿瘤中获得重大突破，2014年被FDA批准的CD3×CD19 T-biAb blinatumomab已用于治疗成人和儿童难治性或复发性（R / R）前期细胞急性淋巴细胞白血病。但其在实体肿瘤中的探索面临重重挑战，其一即缺氧诱导的免疫抑制性肿瘤微环境阻碍了T细胞浸润、活化和增殖，可通过与检查点阻断剂（如抗PD-1单克隆抗体）联合治疗增强疗效，并且已在临床前研究中显示出初步前景；其二，选择性表达于肿瘤细胞表面并可作为T-biAb和CAR-T靶标的受体的识别，譬如乳腺癌、胃癌的HER2、前列腺癌的PSMA、肝癌及肺癌的glypican 3（GPC3）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）中的EGFRvIII等。AK104是我国自主研发的重组双特异性抗人细胞程序性死亡分子-1（PD-1）和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）单克隆抗体，每个抗PD-1抗体重链的c-末端连接一个抗-CTLA4 ScFv，具有异源四聚体结构，由IgG1亚类的2个重链和κ亚类的2个轻链组成。与抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体的组合疗法相比，同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体AK104具有四价结构，2021年，AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（G/GEJ）的Ib/II期临床研究初步证明了AK104联合化疗治疗G/GEJ腺癌的临床疗效。截至2021/12/31的最新研究结果，91名患者进行了至少一次的基线后肿瘤评估，ORR达到68.1%，DCR达92.3%，全人群中位PFS为9.2个月，中位OS为17.08个月。

（3）联合CAR-T治疗

T细胞与其互补配体结合后限制了抗肿瘤免疫反应从而有利于肿瘤存活，将过继性T细胞疗法与CPB相结合的策略有望实现CAR-T细胞的功能持久性。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法已在血液恶性肿瘤中取得重大成功，不过，其在实体瘤的探索也存在若干困难：如脱靶效应、在肿瘤组织中活化不足以及肿瘤细胞靶抗原丢失等。因此，确定合适的靶抗原并在临床前模型中评估它们的安全性和抗肿瘤功效至关重要。CPB与CAR-T的联合策略从机制上可分为“细胞外源性”及“细胞内源性”策略，前者即通过PD-1或PD-L1抑制剂与CAR-T联合，后者即通过基因工程方法无需给予PD-1或PD-L1抑制剂，而由T细胞表达PD-L1抗体（图2）。

图2. CAR-T细胞与检查点阻滞联合策略

A.嵌合抗原受体（CAR）T细胞通过静脉输注或局部给药进行全身给药，从而增强原发性肿瘤的消除。两种方法都可建立系统性免疫监视。通过使用细胞外源性或细胞内源性策略实现与程序性死亡配体1检查点阻滞（PD-1 CPB）的联合治疗。

B.外源性体外循环依赖于程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）受体/配体阻断抗体。细胞外源性CPB的一个潜在优势是额外增强内源性抗肿瘤T细胞免疫。

C.细胞内源性的PD-1 CPB使用基因工程来表达干扰PD-1/PD-L1信号传导的核酸或蛋白质。细胞内源性CPB的一个可能优势是单次给药的功效可以持续T细胞的生命周期。( i ) PD-1显性负性受体（DNR）的构建缺乏细胞内信号结构域。它充当与天然PD-1受体竞争的诱饵受体，从而减少通过天然野生型受体的抑制信号传导。( ii ) CAR-T细胞可用于产生PD-1/PD-L1阻断单链可变片段（scFvs），提供PD-1受体/配体结合的区域性抗体阻断。(iii) CRISPR/Cas9或TALEN等基因编辑技术通过编辑PDCD1基因位点来消除PD-1表达。

（4）溶瘤病毒及病毒疫苗增效探索

肿瘤病毒治疗可诱导靶细胞免疫原性死亡，并通过释放病原体相关分子诱导免疫反应，可提高肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性。多年来，病毒被广泛用于治疗恶性肿瘤，在多项临床试验中取得了显著成果，不过迄今为止只有一种病毒，即溶瘤病毒（talimogene laherparepvec, TVEC），一种转基因的单纯疱疹病毒1型（T-VEC），被FDA批准用于癌症治疗，它可通过靶向肿瘤血管系统和诱导免疫清除、杀死肿瘤细胞，将病毒局部瘤内注射到肿瘤中可提高患者的总体生存率。在这方面的一个具体例子是沙粒病毒，它通过导致肿瘤内的大量免疫激活而产生强大的抗肿瘤活性，这种强烈的免疫激活或许与它的非细胞致病特征有关。

联合Pembrolizumab治疗21名晚期黑色素瘤患者使客观缓解率（ORR）达到62%。亦有研究表明，牛痘病毒与PD-L1抑制剂的组合增强了效应CD4+和CD8+T细胞的浸润，增加了颗粒酶B、ICOS、穿孔素和IFN-γ，从而提高了存活率。轮状病毒疫苗具有免疫刺激和抗肿瘤作用，在肿瘤中施用轮状病毒可以克服对PD-L1抑制剂的耐药性，并与PD-L1抑制剂具有协同作用。热灭活和紫外线灭活的轮状病毒没有溶瘤活性，但通过上调双链RNA受体视黄酸诱导基因1提供与免疫检查点靶向抗体的协同作用。轮状病毒已用于临床，可用于抗PD-1/PD-L1治疗的临床增敏。总之，溶瘤病毒和免疫调节病毒的联合疗法在增加肿瘤清除率方面似乎是一种非常有效的工具，并且病毒疗法具有成为癌症生物学领域治疗新模式的巨大潜力。

（5）联合放疗治疗

放射疗法作为肿瘤治疗的标准治疗方法在不同的癌症类型中发挥了根治或姑息治疗的作用。它使用电离辐射诱导DNA断裂直接破坏DNA，并通过氧化脂质和蛋白质的活性氧（ROS）发挥其间接杀伤肿瘤细胞作用。研究表明，辐射亦可多种机制对免疫系统产生影响，影响肿瘤的免疫状态：①导致干扰素基因刺激物（STING）途径的激活从而诱导干扰素-I的产生，这对于在TME中募集和激活DC是必不可少的。②辐射可以诱导各种损伤相关分子模式（DAMP）分子，这些分子也激活DC并促进DC摄取和呈递肿瘤细胞抗原。钙网蛋白是一种内质网蛋白，是一种DAMP分子，可作为DC吞噬将死肿瘤细胞的信号。这些DAMP在TME中的慢性暴露会刺激持久的抗肿瘤免疫并导致免疫原性细胞死亡。③受照射的肿瘤细胞可以上调主要组织相容性复合物I类（MHC-I）和细胞表面死亡受体Fas的表达，增加的MHC-I增强了效应T细胞对辐射的肿瘤细胞抗原的识别，上调的Fas促进了凋亡细胞死亡。④辐射还可增强肿瘤特异性T细胞向肿瘤区域的运输和归巢。辐射的这些免疫刺激特性表明，可以利用它来提高疗效并克服对PD-1/PD-1阻滞免疫疗法的抗性。

图3. 辐射可以通过多种方式刺激免疫反应并诱导免疫原性细胞死亡

总结

继化疗、手术、放疗、靶向治疗后，免疫检查点抑制剂治疗已在多种肿瘤治疗中获得重大突破，改变了临床治疗模式，甚至被认为是肿瘤治疗“第五支柱”。过去十年肿瘤免疫疗法领域的最大成就无疑是引入了免疫检查点CTLA4、PD-1或PD-L1等的T细胞靶向免疫调节剂，彻底改变了癌症免疫治疗领域，其单药或者与化疗药物联合已被应用于数十种恶性肿瘤临床治疗，耐药后的治疗策略值得关注。通过联合机制，改变肿瘤免疫微环境如联合嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）、单克隆抗体、癌症疫苗、细胞因子、放射免疫疗法、溶瘤病毒、化疗、抗血管靶向治疗以及其他药物（二甲双胍）等或能在一定程度上克服免疫检查点抑制剂耐药，其分子机制也有待进一步探索。从系统治疗角度，联合中医药治疗、强化免疫系统功能等疗法以及多种支持疗法相结合也有积极的探索价值与应用前景。

【主编】

刘宝瑞   南京大学医学院附属鼓楼医院

【副主编】

聂勇战   空军军医大学西京医院

邢金良   空军军医大学

王   颖   中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

曹广文   海军军医大学

周钢桥   军事科学院军事医学研究院

赵永祥   广西医科大学

贾立军   上海中医药大学附属龙华医院

【审稿专家】

刘宝瑞   南京大学医学院附属鼓楼医院

魏   嘉   南京大学医学院附属鼓楼医院

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