Nat Cancer：揭示化疗后结直肠癌复发的分子机制

大约25个人中就有1人会在其一生中患上结肠癌，全世界每年都会诊断出大约200万新发病例，化疗通常用于治疗结肠癌，尽管这种疗法最初在大多数情况下是有效的，但很多患者在治疗后都会出现复发的情况。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Mex3a marks drug-tolerant persister colorectal cancer cells that mediate relapse after chemotherapy”的研究报告中，来自西班牙ICREA研究所等机构的科学家们通过研究表明，一些肿瘤细胞或许会处于潜伏状态，在化疗后其会被再度激活从而引起疾病复发。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35773527/

简言之，科学家们发现，具有Mex3a蛋白活性的肿瘤干细胞会处于潜伏状态，从而就会介导对化疗的耐受性，由于在治疗过程中所使用的药物发挥的作用，这些细胞会采用类似于胚胎细胞的状态，并且在化疗后的某个时候，当环境变得更有利时，其就会被再度激活并再生复杂的肿瘤，这些持久性的细胞主要负责疗法后癌症的复发。研究者Batlle说道，化疗能有效杀灭大部分肿瘤细胞（并非所有肿瘤细胞），本文研究揭示了一组对化疗耐受的持久性细胞或许会在疗法后再生肿瘤，相关研究结果或有望帮助开发清除这些细胞的药物，从而就会使得化疗变得更加有效且能改善患者的生存率。

本文研究中，研究人员主要使用类器官来进行测试，这些类器官是来自患者机体的肿瘤样本或恶性癌症小鼠模型机体的组织样本，其能在实验室中生长，同时还能在其三维结构和多变的细胞类型中再现肿瘤的复杂性；此外，这些类器官还能帮助研究人员追踪在整个过程中重点细胞的进化并观察其对化疗所产生的反应。该研究还涉及使用患结直肠癌的小鼠模型，研究人员观察并再现了这些持久性细胞的行为，就好像其在类器官中一样，最后，他们将在类器官和小鼠机体中所获得的研究结果与对患者机体样本的转录组学分析数据进行对比。

研究者指出，通过遗传工程技术移除Mex3a基因或许会使得结直肠癌细胞对化疗变得高度敏感，在这类癌症的实验性模型中，缺失Mex3a的转移病灶会被化疗完全消除，尽管目前研究人员并不清楚Mex3a的功能，但本文研究结果表明，靶向作用Mex3a的药物或许能与化疗一起协同发挥作用并预防癌症的复发。

图片来源：Nat Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00402-0

未来研究人员将重点分析其背后的分子机制，尤其是Mex3a蛋白如何将癌症干细胞维持在休眠状态下，其或许还能帮助解决由化疗所诱发的过程，并能促进细胞产生一种类似于胚胎状态的特殊状态，从而就能在疗法结束时给予其潜力来再生肿瘤中存在的不同细胞类型。综上，本文研究结果表明，癌症干细胞对次优生境的适应性或许能保护其免于化疗作用，同时研究人员还确定了结直肠癌疗法后所复发的候选细胞及其来源。

原始出处：

Álvarez-Varela, A., Novellasdemunt, L., Barriga, F.M. et al. Mex3a marks drug-tolerant persister colorectal cancer cells that mediate relapse after chemotherapy. Nat Cancer (2022). doi：10.1038/s43018-022-00402-0