【上新了-第134弹】Daprodustat对CKD患者贫血的疗效和安全性

上新了

CLINICAL TRIAL

N Engl J Med 2021;385:2325-35.DOI: 10.1056/NEJMoa2113379

背景

• 大多数接受透析治疗的慢性肾病(CKD)患者患有贫血，导致患者生活质量下降、输血频率增加和心血管事件风险升高

• 既往的临床试验提出了关于使用常规红细胞生成刺激剂(ESA)治疗贫血的安全问题

• 当以正常血红蛋白水平(即13.0至14.0g/dL)为目标时，重组人促红细胞生成素及其衍生物与中风、心肌梗塞、血管通路血栓形成、肿瘤进展或死亡的风险增加相关

• 此外对于未接受血液透析治疗的CKD患者，ESA的肠胃外给药对于患者也及其不方便

• 缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂(PHI)是治疗此类患者贫血的潜在口服替代疗法。通过稳定HIF，该化合物可增加内源性促红细胞生成素的分泌和红细胞的产生。2期试验表明PHI具有良好的安全性和有效性

概述

• 此项研究为一项3期随机研究ASCEND-D(慢性肾脏病贫血研究：通过新型脯氨酰羟化酶抑制剂Daprodustatc促进红细胞生成-透析患者)

• 旨在研究在接受维持性透析的患者中，口服HIF-PHIdaprodustat与ESAs常规治疗相比的血液学疗效、心血管安全性和铁动力学

受试者

入组标准：

• 接受透析至少90天、接受ESA至少6周且血红蛋白水平在8.0至12.0g/dL之间的CKD成人

排除标准：

• 患有与CKD、近期心血管事件或当前或近期癌症无关的贫血的患者被排除在外

干预措施

• 入组的CKD患者分配接受口服HIF-PHI(daprodustat)或注射ESA(血液透析患者：epoetin alfa或腹膜透析患者：darbepoetin alfa)

结局评估

主要终点事件：

• 两个主要的非劣效性结局：从基线到评估期间(第28周至第52周)血红蛋白水平的平均变化，以及首次发生经裁定的重大心血管不良事件(MACE)，即任何原因死亡、非致死性心肌梗死或非致命性卒中

次要终点事件：

• 第一次发生MACE(如上所述，但测试的是优越性而不是非劣效性)，第一次发生血栓栓塞事件，以及首次发生因心力衰竭住院,从基线到第52周的平均每月静脉铁剂量，

结果

1

基线资料

• 35个国家的431个中心招募了2964名患者

• 患者的特征，包括心血管疾病史、既往ESA剂量和静脉铁剂的使用，在基线时两组之间无差异????

• 88.5%的患者正在接受血液透析。两组平均(±SD)基线血红蛋白水平为10.4±1.0g/dL

2

主要终点事件

• 从基线到第28周至第52周的平均(±SE)血红蛋白变化，daprodustat组为0.28±0.02g/dL，ESA治疗组为0.10±0.02g/dL，差异为0.18g/dL，符合预先设定的非劣效性界限????

• 达普司他组25.2%和ESA组26.7%发生第一次MACE，结果符合预先指定的非劣效性界限1.25

• 主要终点事件总结????

3

次要终点事件

• 与ESA相比，daprodustat的优效性检验结果在以下三个心血管主要次要结局方面无显著差异：首次发生MACE、首次发生血栓栓塞事件，以及首次发生因心力衰竭住院。两组的全因死亡发生率相似????

• 从基线到第52周的平均每月静脉铁剂量的优效性检验也无显著性差异

不良反应事件

• 两组发生不良事件的患者百分比相似。试验治疗期间特别关注的预设不良事件的发生率在各治疗组中基本一致????

评价

意义：

• Daprodustat可有效治疗正在接受维持性血液透析或腹膜透析的CKD患者的贫血

• Daprodustat在血红蛋白水平相对于基线的变化和心血管安全性方面均不劣于ESA治疗

• 这些发现在预定义的亚组以及MACE的扩展定义(包括血栓栓塞事件和住院治疗)中也是一致的

• Daprodustat的安全性与ESA治疗相似，没有发现意外的安全性问题

局限性：

• 患者和研究人员之间的开放标签设计可能对不良事件的报告存在偏见

• 由于HIF激活了许多细胞因子的转录，其中一些具有致癌或其他潜在的长期副作用，因此该试验的观察时间可能仍不足以表征全部风险

• 本试验中使用epoetin alfa作为血液透析患者的比较药物，可能会限制关于daprodustat非劣于其他ESA的结论的普遍性

By 肾世风云·很咸的饭团????