【麻海新知】NEJM：限制性静脉输液是否降低ICU脓毒性休克患者死亡率？

脓毒性休克是全球范围内导致患者死亡的主要原因。为改善脓毒性休克患者的循环，拯救脓毒症运动指南中建议患者初始液体复苏容量为30ml/kg，但这一证据的确定程度较低。由于证据不足，目前没有对在采取初步复苏措施后仍有低灌注迹象的患者使用限制性或自由液体策略方面提出建议。

既往观察性研究、脓毒症和脓毒症休克患者相关的随机试验提示，较大容量静脉输液存在危害，包括加重肾损伤、呼吸衰竭和更高的死亡风险。然而，最近一项对随机对照试验荟萃分析的系统评价表明，评估成人脓毒症患者低静脉输液量与高静脉输液量的证据数量和质量都很低。因此，CLASSIC研究组对ICU脓毒性休克的保守或自由液体疗法进行研究，以评估限制性静脉输液对ICU成人脓毒性休克患者死亡率和其他重要预后的影响，该研究结果发表于2022年6月30日发表于N Engl J Med杂志。

方法

      CLASSIC研究是一项国际、分层、平行、开放标签、随机的临床试验。   在   2018年11月27日至2021年11月16日期间，纳入丹麦、挪威、瑞典、瑞士、意大利、捷克、英国和比利时等31个ICU的脓毒性休克患者筛查和随机分组，该试验由诺和诺德基金会资助。  

    筛选≥18岁的ICU脓毒性休克患者，纳入标准为疑似或确诊感染，血浆乳酸水平为2 mmol / L(18 mg /dL)或更高，持续输注血管活性药物，并在筛查前24h内接受至少1L静脉输液。患者如果在筛查前12h内出现休克，则被纳入。采用集中的、计算机生成的分配序列进行随机分组，并根据试验点和是否存在转移癌或血液病进行分层。符合条件的患者按1:1的比例随机分为组，接受限制性静脉输液治疗或标准静脉输液治疗。  

   限制性静脉输液组，只能在以下四种情况下给予静脉输液：①患者存在严重的灌注不足，指血浆乳酸≥4 mmol/l（36 mg/dL），尽管输注了血管活性药物，平均动脉压仍低于50 mmHg，在随机分组后的前2h内，膝盖边缘以外的斑驳（在0到5的范围内，斑驳得分>2，得分越高表示斑驳面积越大），或每尿量<0.1ml/kg/hr；如果符合这些标准中的任何一项，可给予250至500ml等渗晶体（生理盐水或缓冲溶液）；②静脉输液用以补充记录在案的液体流失（例如，胃肠或引流管流失）；③因禁忌肠内途径可以给患者静脉注射液体以纠正脱水或电解质缺乏；④静脉输液确保每日总液体摄入量为1L，包括含有药物和营养的液体。  

   标准液体组，患者应接受的静脉液体量没有设定上限，以下三种情况下可静脉输液：①如2016年拯救脓毒症运动指南所述，只要患者的血流动力学因素有所改善，就应给予静脉输液；②应给患者补充液体，以补充预期或观察到的损失，或纠正脱水或电解质紊乱；③如果ICU有其它推荐的治疗方案，患者应给予维持液。两组均允许使用口服和肠内液体、营养（肠内或肠外）和液体作为给药介质。  

   所有其他干预措施，包括利尿剂的使用，均由临床医生决定。  

   主要结果是随机分组后90d内的死亡。次要结果是在ICU中发生一项或多项严重不良事件(脑、心、肠或肢体缺血事件)或新发严重急性肾损伤的患者数量；ICU内发生一次或多次静脉滴注晶体严重不良反应的患者数量；90d无生命支持(如循环支持、有创机械通气或肾替代治疗)时的存活天数；以及第90d时的存活天数和出院天数。  

结果

   共有1545例患者纳入研究结果分析，限制性静脉输液组764例，标准液体组781例患者。两组患者基线特征基本相似。在90d试验期间，两个干预组的患者在随机分组后在ICU住院时间中位数为5d(限制性静脉输液组3 – 9d，标准液组3 – 10d)。

   在90d的试验期间，ICU内静脉输液累积中位数（不包括药物和营养液），限制性静脉输液组为1798 ml，标准输液组为3811 ml。ICU内累积总液体量的中位数方面，限制性静脉输液组10433ml，标准输液组为12747ml。累积液体平衡中位数限制性静脉输液组为1645 ml，标准输液组为2368 ml（表1）。（注：累积总液体指包括静脉或口服液体，血制品及其它治疗用液体和营养液；液体平衡指总液体入量与出量的差值）。  

表1 两组患者累积总液体及液体平衡情况的比较

   两组患者在随机分组后90d内死亡率上没有明显差异，限制性静脉输液组为42.3%，标准输液组为42.1%（P = 0.96）。两组一项或多项严重不良事件发生率也无明显差异，限制性静脉输液组为29.4%，标准输液组为30.8%。两组患者在没有生命支持的情况下存活的天数以及90d时存活和出院的天数相似（图1）。  

图1 两组患者主要和次要结局指标的比较

结论

与标准静脉输液治疗相比，限制性静脉输液并不降低ICU成人脓毒性休克患者90d内死亡率。

麻醉新知的述评

   这项以欧洲多个国家ICU的随机临床试验观察到，限制性静脉输液与标准静脉输液治疗对脓毒性休克患者90d死亡率或严重不良事件方面没有显著差异。两组患者在没有生命支持的情况下和出院90d的生存期也相似。该研究同时补充了最近一项关于脓毒症患者低输液量与高输液量的随机试验的系统综述的研究结果。在纳入试验的荟萃分析中，两组之间的死亡率没有显著差异。

   该研究中脓毒症患者ICU住院时间中位数是5d，而研究主要终点指标是90d死亡率。鉴于脓毒症的异质性，不同部位感染脓毒症由于感染源差异而出现脓毒症持续时间、休克症状以及预后的差异。本研究没有对相应的感染源作进一步分层研究。  

   液体治疗目的是纠正血管内血容量不足。拯救脓毒症运动2021年指南中仍建议脓毒症早期施行有效的液体治疗，推荐严格执行脓毒症1h和3h集束化治疗，其中即包括30ml/kg液体复苏，但对后续治疗方案没有建议。目前，针对不同危重患者液体治疗的结论也各不相同。2006年刊发于N Engl J Med杂志针对ARDS患者的随机试验发现限制性液体治疗策略是安全的；相比之下，2018年该杂志发表的围手术期液体治疗研究则提示，限制性液体管理增加了接受择期腹部重大手术的患者发生急性肾损害（AKI）的风险。一项针对AKI重症患者的初步研究表明，限制液体以防止液体超负荷与较低的不良反应发生率和较少的RRT需求相关。  

   同样，先前的CLASSIC研究认为，感染性休克患者初次液体复苏后主动限制液体的策略与较少的AKI进展相关，但这一发现无法在随后使用类似方法的REFRESH和RIFTS两项试验中重现。脓毒症作为一种ICU常见危重的综合征，在其治疗过程中有不同液体需要。因此，目前仍需进一步针对液体治疗的数量、种类等开展临床高质量RCT研究。  

钱爽 编译  

万小健 述评  

参考文献：Meyhoff TS, Hjortrup PB, Wetterslev J, et al. Restriction of Intravenous Fluid in ICU Patients with Septic Shock. N Engl J Med. 2022;386(26):2459-2470. doi:10.1056/NEJMoa2202707