Nature子刊：结直肠癌治疗新靶点——ALDH1B1

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

结直肠癌 （Colorectal Cancer，CRC） 是全世界范围内发病率第三的癌症，每年新增发病人数近200万 （仅次于乳腺癌和肺癌） ，每年导致的死亡人数接近100万 （仅次于肺癌） 。大约每25个人就有1人会在其一生中患上结直肠癌。

而在我国，结直肠癌年发病人数仅次于肝癌，2020年新增56万结直肠癌患者。更重要的是，近30年来，50岁以下的年轻人群中结直肠癌的发病率一直在上升。

肝脏中的乙醇脱氢酶 （ADH） 负责将乙醇（酒精）催化为乙醛，乙醛脱氢酶 （ALDH） 负责将产生的乙醛进一步催化为无害的乙酸。在人类中，乙醛脱氢酶（ALDH）家族有多种同工酶组成。

之前的研究在多种癌症中观察到存在高水平的 ALDH 活性的癌细胞，这些癌症干细胞具有更强的致瘤性、化疗抗性和转移能力。例如， 乳腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤和非小细胞肺癌干细胞中存在高水平的 ALDH1A3，而结直肠癌 （CRC） 和胰腺导管腺癌 （PDAC） 的癌症干细胞中 ALDH1B1 高表达。

近日，斯坦福大学 James K. Chen 教授团队在 Nature Chemical Biology 期刊发表了题为： Targeting colorectal cancer with small-molecule inhibitors of ALDH1B1 的研究论文。

该研究开发出了一种  ALDH1B1 选择性抑制剂 —— IGUANA-1 ，该抑制剂能够选择性抑制 ALDH1B1，从而抑制结直肠癌细胞和结直肠癌细胞来源的类器官的生长，证实了 ALDH1B1 在结直肠癌中的重要作用，也为结直肠癌的治疗只出了新方向。

ALDH1B1 是 ALDH 家族的医院，位于线粒体中，ALDH1B1 在结直肠癌中显著上调，而降低 ALDH1B1 表达则能够抑制结直肠癌的生长。此外，ALDH1B1 还在人胰腺导管腺癌 （PDAC） 中高表达，是 KRAS 基因突变驱动的胰腺导管腺癌基因工程小鼠所必需的。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种  ALDH1B1 选择性抑制剂——IGUANA-1， 这是一种胍类和咪唑类小分子化合物，这两种药效团都能靶向 ALDH1B1 活性位点并抑制其功能，而且，胍类还避免了咪唑类所表现出的脱靶线粒体毒性。

IGUANA-1 能够选择性靶向抑制 ALDH1B1 蛋白，从而抑制结直肠癌细胞和结直肠癌类器官的生长。

研究团队还通过单细胞转录组测序进一步揭示了抑制 ALDH1B1 后受影响的基因表表达情况，其中多种与线粒体代谢相关的基因 （ATP5ME、ATP5PO、LDHB、NDUFB1、NDUFB8、NDUFC2、NDUF1A、NDUFA9、NDUFA11、UQCR11） 和核糖体生物发生和功能相关的基因 （RPL15A、RPL21、RPL26、RPL29、RPL38、TMA7） 下调。此外，KRT15 和 DCLK1 基因的表达也随之下调，这两个基因是结直肠癌干细胞的遗传标志物。

总的来说，这项研究支持了 ALDH1B1 在结直肠癌中的重要作用，显示了 ALDH1B1 抑制剂是一种有潜力的结直肠癌治疗方法，为开发  ALDH1B1 靶向疗法提供了新方向。

论文链接 ：

https://www.nature.com/articles/s41589-022-01048-w