上尿路上皮癌的诊治进展

上尿路上皮癌

一、上尿路上皮癌的诊断

彻底和准确的诊断对于上尿路上皮癌（UTUC）的治疗至关重要。放射成像是检测UTUC的支柱，CT尿路造影（CTU）是最敏感和最特异的成像方式。虽然尿液细胞学检查的诊断作用有限，但其他生物标志物和新型肿瘤标志物已显示出令人鼓舞的初步结果。输尿管镜检查为疑似上尿路肿瘤的活检提供了一种准确可靠的方法。输尿管镜下活检可以提供准确的肿瘤分级;

然而，活检结果应在相对影像学检查结果和位点特异性细胞学检查的背景下进行解释。病理分期提供了疾病进展的最佳独立预测因子，但仅根据活检结果很难确定。在活检标本固有层浸润、高级别细胞学检查以及某些横断面影像学检查结果（如肾盂积水）的情况下，肌肉侵袭性疾病的可能性增加。其他成像方式，包括腔内超声（ELUS）和光学相干断层扫描（OCT）已被探索为UTUC的潜在分期工具; 然而，它们的诊断价值仍然需要定义，并需要进一步调查。

二、增强型内窥镜成像技术治疗上尿路上皮癌

上尿路上皮癌 （UTUC） 的有效输尿管镜治疗取决于正确的患者选择和所有现有腔内肿瘤的完整局部治疗。实现这些目标将导致疾病进展和局部复发率低。宏观层面的增强型输尿管镜成像技术包括窄带成像（NBI），Storz专业图像增强系统（SPIES）和光动力诊断（PDD）。这些方式旨在改善腔内肿瘤的检测和描绘，从而允许更完整的消融局部治疗。显微镜水平上的增强成像技术包括共聚焦激光内窥镜检查（CLE）和光学相干断层扫描（OCT）。这些技术旨在改善UTUC分级和分期，从而改善患者对肾单位保留治疗的选择。

三、上尿路尿路上皮癌的输尿管镜治疗

上尿路上皮癌是一种相对罕见的肿瘤，传统上采用根治性肾输尿管切除术治疗。输尿管镜检查的内镜下肾单位保留方法已被用作精心挑选的患者的替代治疗选择，已有 30 多年的历史。患者数量少、随访时间短的系列已经让位于患者数量较多、随访时间长。一旦保留用于孤立肾患者，输尿管镜技术已应用于对侧肾脏正常的患者，在精心挑选的患者中显示出良好的肿瘤学效果。肾脏保存的价值代价是密切随访，因为同侧上尿路和膀胱的局部复发是可以预期的。

四、上尿路上皮癌的辅助治疗：局部和全身性

与膀胱尿路上皮细胞癌的情况类似，上尿路上皮癌患者可能受益于辅助腔内或局部治疗以及辅助全身治疗，包括化疗和/或免疫治疗。腔内治疗的目标包括降低局部复发率，潜在地治疗其他内镜下无法进入的腔内疾病，以及减缓不适合肾输尿管切除术 （NU） 的患者的高危疾病进展。在新辅助治疗中，对于接受NU的患者，已经应用了全身治疗，以降低其他晚期疾病，最终目标是提高生存率。辅助全身治疗可能对 NU 后的高危 UTUC 患者或不适合接受 NU 的高危疾病患者起作用。

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上尿路上皮癌

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上尿路上皮癌

活检

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诊断

一、上尿路上皮癌的诊断

成像

影像学在上尿路上皮癌 （UTUC） 的评估中起着关键作用。静脉肾盂造影传统上被用作检测上尿路病变的主要成像方式;然而，它在很大程度上已被静脉注射造影剂为基础的计算机断层扫描尿路造影（CTU）所取代。CTU 的影像学检查结果提示 UTUC 最常包括射线可穿透的充盈缺陷（图 6.1），但也可能表现为上尿路内充盈不完全的区域或累及采集系统的浸润过程。基于造影剂的影像学检查发现收集系统充盈缺损的鉴别诊断包括血凝块、射线可溶性结石、脱落、交叉血管的外部压迫或良性病变（即纤维上皮息肉）。增强基于造影剂的影像学检查是鉴别良性和恶性病变的重要发现。话虽如此，尿路上皮壁增厚可能代表浸润性UTUC或通常非特异性炎症过程（例如，先前受累结石情况下的慢性炎症）。

图 6.1

CT 尿路造影的冠状视图显示右肾盂存在大的充盈缺损

CTU已被证明是检测UTUC的灵敏和特异性方法。Chlapoutakis等人2010年的一项meta分析报告称，汇总的敏感性和特异性分别为96%和99%[1]。另一方面，已发现静脉肾盂造影仅检测出50-60%的上尿路病变[2，3]。对于辐射风险约为常规尿路造影相关辐射风险的1.5倍的患者，CTU本身确实会增加[4]。标准的三相 CT 尿路造影包括未增强的肾造影和排泄期，它们共同提供了上尿路和膀胱最完整的影像学评估。一些中心可以使用两相CTU协议来限制辐射暴露;然而，病变和输尿管混浊的检测可能并不理想，因此仅推荐作为低风险患者的筛查评估[5]。

对于造影剂严重过敏或肾功能受损的患者，可能需要逆行输尿管脊髓造影（图 6.2）。在定义上尿路病变时，操作者的变异性和技术会影响敏感性和特异性，通常泌尿科医生和放射科医生的解释缺乏一致性[6]。在这种情况下，通常采用磁共振尿路造影 （MRU），应用基于螯合钆的造影剂可最大限度地降低肾功能不全患者的风险。MRU已被证明在检测UTUC方面具有相当的特异性;然而，其敏感性可能低于CTU，已知最大的91项MRU检查研究报告，其对上尿路病变的敏感性仅为69%[7]。

图 6.2

右逆行肾盂造影显示右侧肾内收集系统中存在大型占用空间的充盈缺损（以蓝色破折号概述）

肾脏超声在UTUC的评估中的作用有限。肾脏超声能以合理的准确度检测肾结石、肾盂积水、肾肿块;然而，它对检测上尿路尿路上皮病变的能力有限。在PROTECT（使用UroMark检测膀胱癌）研究中，在接受检查的2166例患者中，肾脏和膀胱超声检测UTUC的敏感性较差，仅为14.3%[8]。

泌尿细胞学和生物标志物

人们对泌尿生物标志物的开发有着浓厚的兴趣和研究成果，以帮助诊断和监测膀胱和上尿路尿路上皮癌[9]。目标是开发侵入性更小、成本效益更高的方法来检测尿路上皮癌，并可能减少重复、昂贵的内窥镜器械和/或横断面成像。来自尿液和血清的生物标志物正在评估中（表6.1），但迄今为止缺乏具有长期随访和验证的大型研究。因此，内镜评估和横断面成像的金标准尚未被取代。

表6.1 基于尿液的生物标志物诊断上尿路上皮癌

尿液细胞学检查可能有助于诊断 UTUC，但其效用仍受其总体低至中等敏感性的限制。尿液细胞学检查的敏感性取决于许多因素，包括标本来源（排尿与上尿路位点特异性抽吸物）、肿瘤分级以及是否包含“可疑”或“非典型”标本与仅包含明显阳性的标本。尿液细胞学检查对低级别 UTUC 的敏感性范围为 10%-20%，可能受到类似于非特异性反应性非对称的细胞特征的限制。然而，高级别UTUC病变显示细胞学敏感性高达83%，特异性接近100%[10，11]。

细胞学收集的方法已被证明可以提高标本的质量和诊断准确性。从历史上看，选择性输尿管细胞学检查的敏感性范围为43%-78%，对于低级别病变，假阴性率高达50%[12，13，14]。Potrezke等人2016年的一项荟萃分析发现，选择性细胞学在检测UTUC方面具有91%的高集合特异性;然而，敏感性适中，为55%[15]。一项包含326例接受根治性肾输尿管切除术或远端输尿管切除术且未同时存在膀胱恶性肿瘤的患者的队列中，Messer等人发现，尿细胞学阳性是高度或侵袭性UTUC的适度预测因子，对高级别和肌肉侵袭性UTUC的敏感性分别为56%和62%[16]。当仅限于选择性上尿路细胞学检查的患者时，对高级别疾病和肌肉侵袭性 UTUC 的敏感性分别提高到 71% 和 78%。

选择性输尿管导管插入术通常适用于排尿细胞学检查阳性且膀胱镜检查未发现肿瘤且上尿路影像学检查正常的患者。荧光镜引导下刷式活检在历史上也曾进行过（即鳃刷）[17]。虽然它已被证明对选择性输尿管导管插入术具有更好的敏感性，但已经描述了严重的并发症，包括血尿加重[18]。与这些获得位点特异性细胞学的程序方法相比，当代输尿管镜评估是首选，因为它在诊断率方面提供了更多。

荧光原位杂交（FISH）也可用于检测UTUC。FISH使用多靶点测定来鉴定3号，7号和17号染色体的非整倍性，以及9p21处p16位点的丢失。与细胞学检查相比，其敏感性增加，但在较大的系列研究中差异没有统计学意义[19，20]。当与细胞学联合使用时，FISH可增加UTUC的检测[21]。从尿液细胞学检查中可以看出，FISH检测UTUC的敏感性取决于肿瘤分级[22]。值得注意的是，FISH确实增加了癌症检测的重大成本负担[23]。

近年来，表观遗传变化在UTUC中的作用也得到了研究。Xiong等人的一项研究发现，UTUC患者（包括BRCA1、CDH1、HSPA2、RASSF1A、GDF15、THBS1和TMEFF2）的甲基化状态与肿瘤分期、肿瘤分级和淋巴结状态显著相关[24]。当同一组评估98例排尿标本中这些基因的甲基化状态时，他们发现检测UTUC的敏感性为82%，特异性为68%[25]。

与UTUC相关的独特基因组因子也已被研究为潜在的诊断靶点。在迄今为止最大的UTUC基因组研究中，Sfakianos及其同事发现FGFR3，CDKN2B和HRAS基因与高级别UTUC相关[26]。一项研究调查了FGFR3和端粒酶逆转录酶（TERT）作为UTUC的潜在诊断生物标志物，发现当与细胞学联合使用时，它们的敏感性和特异性分别为78.6%和96%[27]。

其他新型肿瘤标志物包括核基质蛋白22（NMP22）和ImmunicCyt/uCyt+，已被证明在UTUC诊断中的敏感性有所改善，但迄今为止的研究仍然有限[28，29]。需要进一步的研究来更好地了解它们在UTUC评估中的作用。

输尿管镜活检技术

疑似 UTUC 的内镜评估始于在硬质内窥镜或柔性膀胱镜中使用 30 度和 70 度望远镜进行彻底的膀胱镜检查，以评估伴随的膀胱病变。在评估膀胱时收集尿液细胞学标本，并使用8F锥形尖端导管进行双侧逆行输尿管脊髓造影。应避免初始输尿管导管插入术，以限制上尿路尿路上皮的创伤。

然后使用“无接触”技术直接检查可疑的上尿路。在直视下将小的半刚性输尿管镜引入输尿管。此时避免使用导丝以限制潜在的肿瘤剪切和次优评估。输尿管镜经近端通过以评估输尿管远端和中段。一旦输尿管镜达到其最近端范围，将导丝放置在已检查的输尿管水平，并且输尿管镜被无创伤地移除。

然后将可用的最小的柔性输尿管镜通过导丝，并完成输尿管镜检查。如果最初可以将可弯曲的输尿管镜直接通过远端输尿管，则无需使用前面描述的半刚性输尿管镜和导丝。鉴于近年来出现了具有更高轴刚度和卓越尖端控制的柔性输尿管镜，在许多情况下可以避免使用半刚性输尿管镜[30]。肾盂镜检查应以系统的方式进行，从肾盂开始，然后是上极花萼，中极，最后是下极。

输尿管镜检查期间遇到的任何病变都应在此时进行活检，除非根据逆行输尿管冠状造影或术前影像学检查怀疑更多近端病变。在活检之前，使用输尿管镜的灌溉端口收集细胞学清洗。可以使用多种方法进行活检，并且应根据病变的外观调整技术。例如，状肿瘤可以使用 2 . 2F 或 2 . 4F 扁线篮进行活检。在这种情况下，篮子在直接视觉下靠近肿瘤打开，然后围绕肿瘤。它应该是舒适的，但不要太紧，以至于它压碎了肿瘤。然后将输尿管镜，篮子和肿瘤标本作为一个单元完全取出（图6.3）。该技术可提供出色的诊断结果，94%的病例成功进行细胞病理学诊断[31]。不锈钢扁线篮或双圈套设计是首选，因为篮子的更坚硬的钢丝提供了保持组织的边缘。镍钛诺篮子的圆形和更灵活的线倾向于从试样上滑落而不是固定它。

图 6.3

(a）用不锈钢扁线篮（星形）进行腔内肿瘤活检。肿瘤被整体切除，类似于结石。（b） 不锈钢篮（箭头）的扁线比镍钛诺更坚硬，并且在具有平边的线之间的夹角上保持组织方面更优越。可以对相对较大的体积样品进行采样

对于无柄或扁平病变的活检，最常使用 3F 杯状活检钳。通过内窥镜的工作通道取出多个小标本，并将其掺入Hank溶液的一小段无菌盐水中。这种活检方法可能会受到压碎伪影的影响，并且产生较小的标本，通常<1毫米;然而，它仍然提供可接受的敏感性，报告诊断率为74.9-79%[32，33]。另一种设备是BIGopsy®（Cook Urological，Spencer，Indiana），可获得更大的标本，据报道诊断率为90-100%[32，33]。它必须向后装入柔性输尿管镜，而输尿管镜又必须通过输尿管通路鞘推进。6F大尖端还显著缩小视野并限制输尿管镜的偏转[34]。

肿瘤活检后，立即收集通过输尿管镜工作通道获得的无菌生理盐水的营养标本进行细胞学评估。如果通过内镜治疗病变，则在治疗完成后再收集最终细胞学检查，所有这些都是为了增加细胞病理学分级的敏感性。

试样加工

从历史上看，使用标准盒式组织病理学处理的输尿管镜活检具有有限的诊断率，因为许多标本无法在处理后存活。因此，所有抽吸物和活检标本均被送往细胞病理学处进行处理，以帮助确保充分性。溶液通过离心浓缩成细胞纺丝或液体技术。细胞旋使用高速离心机将细胞浓缩在直径为6mm的均匀单层载玻片上，从而增强细胞的形态学外观[35]。该技术将诊断率从42.9%提高到97.2%[36]。Sheridan等人使用类似的技术发现，输尿管活检的细胞学处理在检测高级别UTUC方面表现出更高的敏感性，他们将其归因于完整尿路上皮细胞数量的增加[37]。如今，大多数尿液标本都是通过液体技术处理的，该技术将材料浓缩在均匀的单层中，减少模糊的碎片，并通过固定来改善细胞细节和保存[38]。

通常，细胞块可以通过多种技术制备，例如HistoGel（Richard-Allan Scientific Processing Gel，Thermo Fisher Scientific，Kalamazoo，Michigan），血浆凝血酶凝块技术，琼脂凝胶，Cellient技术（Hologic，Marlborough，Massachusetts）或离心成沉淀。当需要免疫细胞化学时，例如诊断非尿路上皮恶性肿瘤（如转移性癌、淋巴瘤/白血病）或检测多瘤病毒时，细胞阻滞是有用的。细胞阻滞剂还可以对完整组织片段进行尿路上皮的结构、厚度和极性进行组织学检查，这对于尿路上皮瘤病的分类和分级至关重要。这种方法在诊断低级别状 UTUC 时特别有帮助，其中细胞学制剂中未保留结构异常，并且细胞特征与反应性非对称性相似。此外，上皮下基质也可能在细胞阻滞中保持完整，从而能够识别可能的侵袭，并可能导致更准确的晚期肿瘤分期。

输尿管镜分级

肿瘤分级是治疗上尿路尿路上皮恶性肿瘤时最重要的预后因素。因此，准确的肿瘤分级对于UTUC的诊断至关重要，因为它直接指导临床管理。尿路上皮癌的组织学分级是从1973年世界卫生组织（WHO）最初的分类演变而来的，后者由基于发育程度的低1级、中级2级和高3级三级系统组成[39]。评估拟全化的参数是尿路上皮细胞增多和厚度增加，极性和成熟度丧失，拥挤，核多态性，核大小变化，染色质过多，染色质异常和有丝分裂异常（图6.4）。1 级肿瘤表现出最少的间变性特征，3 级肿瘤表现出明显的拟变，2 级肿瘤是中度或中度间变性肿瘤。随后修改的版本包括四级方案（1级、2a或2b级和3级）[40]和五级系统（1、2a、2b、3级和4级）[41]。这些系统旨在改善分级作为临床行为和结果的预测指标。但是，在另一个系统中，中级 UCC 可能被视为低级或高级 UCC。病理学家和研究在解释和使用方面也存在显著差异[42]。因此，利用不同专家和分级标准的研究使比较变得困难和混乱。

图 6.4

(a) 正常输尿管：输尿管内衬有移行上皮，也称为尿路上皮。尿路上皮是厚度为 3-6 个细胞层的分层层。最表层呈扇形，胞质模糊，内含伞状细胞，为多核良性尿路上皮细胞。中间层含有多角形细胞，核质比低，排列有序。基底层更致密，细胞垂直于基底膜排列。(b) 低级别乳头状尿路上皮癌：肿瘤细胞含有轻度增大的细胞核。没有明显的核深染或多形性。请注意，细胞极性保持不变。有丝分裂也很少或不存在。(c) 高级别乳头状尿路上皮癌：肿瘤细胞拥挤，极性丧失，重度深染，核质比高，染色质粗大。可见有丝分裂（黑色箭头） 因此，WHO/国际泌尿病理学会 (ISUP) 引入了 1998 年 WHO/ISUP 分级分类，以改进和简化低级别或高级别 UCC 的两级系统的组织学分级 [43]。2004 年 WHO/ISUP 和当前的 2016 年 WHO/ISUP 分级系统使用 1998 年的两级分级 [44]。区分 2016 年 WHO/ISUP 与 2004 年 WHO/ISUP 的重要特征之一是分级不仅限于间变性的形态学特征，还与肿瘤生物学和临床行为相关。在 2004 年 WHO/ISUP 之后，几项研究表明，使用 1973 年或 2004 年 WHO/ISUP 标准，大多数侵袭性（T1 或更大）肿瘤仅显示出局灶性低级别特征。更重要的是，分期匹配的侵袭性 UCC 表现相似，无论其指定的等级如何，在无复发、无癌症或总生存率方面没有差异。这在膀胱尿路上皮癌的欺骗性嵌套变体中尤其明显，尽管它们的组织学分级低，但由于广泛侵袭而预后不良。
根据这些研究和国际泌尿系统疾病磋商会 (ICUD) 的建议，所有侵袭性 UCC 均应视为高级别 [45]。尽管存在各种分级系统及其挑战，但过去 20 年的多个输尿管镜治疗 UTUC 患者已经证明，输尿管镜 (URS) 活检在肿瘤分级方面提供了非常好的诊断准确性。1997 年，Keeley 等人。证明了输尿管镜活检分级与肾输尿管切除术标本的最终病理分级之间存在很强的相关性（90%）[36]。十年后，在对更多因 UTUC 接受肾输尿管切除术的患者进行回顾性研究时，Brown 等人。发现在肾输尿管切除术前进行 URS 活检的 112/119 (94%) 名患者的肿瘤分级一致 [46]。在一项对 81 名疑似 UTUC 患者进行的 137 次活检的研究中，Rojas 和他的同事发现，肿瘤分级一致率为 92.6% [47]。有趣的是，他们还表明，在 URS 活检时切除的组织体积不会影响肿瘤分级的诊断准确性。在一个由 230 名接受 UTUC 摘除手术的患者组成的大型多机构队列中，Clements 等人。发现高级别活检病理在确定性手术时对高级别病理的阳性预测值 (PPV) 为 92%；然而，低级别活检的 PPV 仅为 54% [48]。这项研究非常有限；然而，在那方面，活检标本是使用三种不同的活检技术进行的，包括刷子活检，并且标本由几位不同的泌尿生殖病理学家解释。输尿管镜 UTUC 活检分级与最终病理 NU 标本分级不一致的问题偶尔会在泌尿科文献中报道，值得一提 [49, 50]。Margolin 及其同事在 2018 年进行的一项多机构研究回顾了 314 名接受 URS 活检，随后接受肾输尿管切除术或输尿管节段切除术的 UTUC 患者，发现 51% 的活检低级别肿瘤病例在手术切除时进行了升级 [49]。与活检钳 (51%) 相比，使用篮子的升级率 (45%) 略低，但这没有统计学意义。该队列不包括刷活检。值得注意的是，在本系列中，病理学解释是根据 1973 年和 1998 年世界卫生组织 (WHO) 分类系统进行的，具体取决于活检时间，并且没有进行中心病理学检查。根据 1973 年分类确定为 1 级或 2 级的肿瘤统称为低级。
如前所述，不一致的分级会影响肿瘤分级结果，根据 1973 年分类系统的定义，多达 50% 的 2 级病变显着升级。这些病灶显示出肿瘤异质性，符合高等级 病变根据更新的 WHO 分级系统 [51]。因此，必须谨慎解释有关输尿管镜活检相对于最终手术标本进行升级的研究。在没有中央病理学审查的情况下，在研究期间使用了多个病理分级系统时尤其如此。然而，输尿管镜活检分级不应在真空中用于临床决策。横断面成像特征和特定部位细胞学，以及熟悉与标本采集和治疗效果相关的变异性的专门细胞病理学家是必不可少的，尤其是在接受治疗后监测的患者中。上尿路尿路上皮癌的分期 输尿管镜活检在确定肿瘤分期方面具有普遍的局限性，因为与膀胱相比，组织标本的尺寸较小，并且上束固有肌层较薄。马戈林等人。发现当标本直径限制在 1 毫米或更小时，URS 活检遗漏肌肉浸润性疾病的可能性显着增加 [49]。当代系列研究表明，活检标本和最终手术标本之间的分期一致性率为 55% 至 66% [49, 52, 53]。多项研究发现，肿瘤分级是最重要的预后指标，与病理分期有关；然而，其预测价值的程度差异很大。布朗等人。在他们的 71 名进行高级别活检的患者中发现，pT2 或更大疾病的 PPV 为 66%，pT3 或更大疾病的 PPV 为 42% [46]。相反，在这 48 名进行低级别活检的患者中，pT2 和 pT3 疾病的阴性预测值分别为 72% 和 92% [46]。在他们的 238 名患者队列中，Clements 等人。发现高级活检病理学对肌肉浸润性疾病的预测准确率为 60%，并且在多变量分析中与 pT2 疾病的风险增加四倍相关[48]。低级别活检对肿瘤分期的预测性较差，因为近 30% 的低级别活检患者最终发现在手术切除时有肌肉侵犯 [40]。全等人。研究了多个术前变量，包括横截面成像特征和输尿管镜活检信息。虽然只能在约 50% 的输尿管镜活检中获得，但肿瘤侵犯固有层的存在是多变量分析中最终病理分级≥ pT2 的最佳预测指标，优势比为 5.57。输尿管镜活检显示固有层浸润，同时存在高级别肿瘤，84% 的病例显示 NU 标本存在肌肉浸润性 UTUC [54]。与单独使用输尿管镜分级预测肌肉浸润性疾病相比，这代表了改进的检测，历史上多组报告的预测率为 66% [36, 46]。横断面成像在确定区域或远处转移性 UTUC 方面显示出良好的准确性；然而，它在确定局部阶段方面的效用历来很差。术前轴向 CT 成像已显示仅在 52-59% 的患者中准确分期 UTUC [55, 56]。在一项针对 106 名因 UTUC 接受根治性肾输尿管切除术的患者的研究中，Ng 及其同事确实发现，术前 CT 成像显示的肾积水与晚期病理分期相关，并且是最终病理上非器官局限性疾病的预测因子 [57]。Brien 等人的另一项研究。结合阳性尿细胞学和高级别活检标本，研究了 CT 成像上是否存在术前肾积水。他们发现，当所有这三个因素都存在时，pT2 或更大疾病的 PPV 为 89%，当不存在时，NPV 为 100% [58]。同样，Faveretto 等人。描述了一个将横断面成像与活检结果相结合的模型，该模型以超过 70% 的准确度预测 pT2 或更大的疾病 [59]。其他成像方式已被探索为帮助 UTUC 分期的潜在工具。高频腔内超声 (ELUS) 在两个系列中的报告诊断准确率为 63-67% [60, 61]。ELUS 的经验范围仍然有限，需要进一步研究才能将其纳入临床实践。近年来，光学相干断层扫描 (OCT) 已被描述为在输尿管镜检查时使用的潜在 UTUC 分期工具。该技术使用通过柔性输尿管镜的工作通道引入的 2.7F 血管内成像探头，该探头在计划的活检部位提供横截面图像。最近一项对 26 名患者的研究发现，分期一致性率为 83%，对肿瘤侵袭的敏感性和特异性分别为 100% 和 92% [62]。需要注意的是，OCT 的局限性在于它只提供了一个二元分类系统（侵入性或非侵入性疾病），并且具有成像深度有限，使得较大的外生性肿瘤的分期无法诊断。需要进一步的研究来更好地了解 OCT 对管理 UTUC 患者的临床医生的诊断价值。

二、上尿路尿路上皮癌的增强内镜成像技术介绍
上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 的诊断基于影像学技术、诊断性输尿管肾镜检查 (URS) 和活检。这些技术有一些重要的局限性。上尿路原位癌 (UT-CIS) 的诊断困难、扁平恶性病变与炎性组织的鉴别以及活检样本在准确诊断分级和分期方面的局限性是最常见的挑战 [63, 64]。与肾输尿管切除术相比，使用 URS 的保守内镜治疗是选定的低级别和低阶段疾病患者的有效选择，具有癌症特异性生存率 [65]。鉴于局部复发的频率，需要定期进行输尿管镜监测和密切随访，以对接受 UTUC 内镜治疗的患者进行最佳肿瘤控制。

关于肿瘤分级和分期以及局部范围的准确信息对于选择和最佳地治疗使用保留肾单位输尿管镜技术的UTUC患者至关重要。用于输尿管镜检查的增强成像模式的开发为UTUC（包括UT-CIS）的检测和管理提供了显着的改进。此外，新的实时光学诊断技术能够提供有关肿瘤分级和分期的即时信息，这为更迅速地指导患者进行适当的治疗提供了可能性。

新的成像技术根据宏观或微观成像模式中的视场进行分类（表6.2）。宏观技术类似于白光，并提供有关大面积尿路上皮的信息，以增强，以促进可疑病变的定位和描绘。这种类型的技术的例子是窄带成像（NBI）和Storz Image 1-S技术（以前称为Storz专业图像增强系统（SPIES））。光动力诊断（PDD）也包含在这些宏观技术中，并且基于荧光和局部荧光团的添加。显微技术赋予高分辨率，可对与疑似病变相关的组织进行重要表征，从而提供有关组织病理学的实时信息。该类别的主要技术是光学相干断层扫描（OCT）和共聚焦激光内膜显微镜（CLE）。

表6.2 UTUC中新的扩展成像技术的特征

图像增强技术

窄带成像

这种内窥镜技术是由奥林巴斯®开发的。它是一种光学工具，可将白光过滤成两个窄带宽，分别对应于蓝光和绿光的415 nm和540 nm。它基于这样一个事实，即光穿透的深度随着波长的增加而增加。这些波长都被血红蛋白强烈吸收，并且仅轻微穿透粘膜表面。这种效应在血管结构和粘膜之间产生了增强的对比度。蓝色条带（415nm）穿透浅表粘膜层，导致更浅层血管的棕色外观。绿带（540nm）对粘膜下层的穿透力更深，并突出了血管的绿色外观[66]。在生成的图像中，血管化区域以深棕色/绿色显示，与正常尿路上皮的粉红色/白色形成鲜明对比。该技术的目的是帮助识别血管增生区域，突出尿路上皮肿瘤的新血管生成。

该技术的一个优点是它不需要施用外源性造影剂，从而促进其适用性。此外，使用该技术的结果表明，它不需要显着的学习曲线来解释研究结果，在检测率方面，新手和有经验的用户之间没有显着差异。根据对27名接受URS治疗UTUC的患者的研究，该技术将肿瘤检测率提高了22.7%，随后在同一环境中由同一泌尿科医生使用白光和NBI。与传统的白光URS相比，使用NBI检测到另外5个肿瘤，另外3个肿瘤的切缘扩大，否则会被遗漏[67]。NBI技术专门用于奥林巴斯®制造的数字化柔性输尿管镜，包括URF-V、URF-V2和URF-V3 [68]。

Image 1-S Technology（以前称为：Storz Professional Image Enhancement System “SPIES”）

史托斯®开发的这项技术基于光谱分离。它以数字方式过滤白光图像，以产生四种不同的对比度，从而修改显示的图像。

SPECTRA A是绿色和蓝色信号的组合，突出了血管结构和粘膜之间的差异。SPECTRA B基于减少红色光谱反射，还有助于定义组织和结构之间的更好对比度。CLARA模式使用图像亮度的适应性来阐明图像中较暗区域的可视化。色度模式增强了色彩对比度，这对于定义图像结构的最佳清晰度非常有用[69]。一项比较泌尿科医生对膀胱肿瘤的图像感知的研究表明，对所评估的80张光谱图像的解释是一致的。在低一致性病例中，CLARA CHROMA和SPECTRA B在解释上显示出比SPECTRA A更少的变化[70]。该技术在上尿路的价值正在调查中。

光动力诊断

该技术采用荧光作为对比机制，基于光与荧光染料在恶性组织中积累增加之间的相互作用。荧光染料具有吸收光并以比原始波更长的波重新发射光的特性。这可以通过以下事实来解释：吸收的光激发荧光染料的电振动状态，因此当分子松弛到基态时，发射光子以实现能量差。这种发射的光比发光的波长更长。

这种增强成像方式使用光敏原卟啉类似物，即所谓的荧光色素，结合蓝光来刺激荧光。在大多数情况下，使用的药物是卟啉相关的荧光染料5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）及其衍生物己胺醇（HAL）。

这些物质可以作为口服溶液给药，也可以通过输尿管镜的工作通道直接滴注。肿瘤细胞具有重要的光敏剂5-ALA和HAL积累，并且在使用蓝光（380-470nm）时显示为红色，与具有蓝色/绿色的正常尿路上皮形成鲜明对比。需要特殊的内窥镜或过滤器来用这种蓝光照亮组织。这种技术的一个优点是考虑红色荧光区域的图像相对容易解释。

然而，这种技术在上尿路（UUT）的常规使用有几个障碍。首先，如果建议局部滴注荧光染料，由于其解剖学特征和可及性，UUT中比膀胱更困难。其次，重要的是要认识到，在粘膜上应用光切向可以在高达30%的病例中产生假阳性结果。在UUT中获得垂直视角可能具有挑战性，尤其是在输尿管中[71，72]。

在迄今为止规模最大的研究中，包括106个上尿路单位，UUT的敏感性估计为95.6%，与膀胱中报告的92%相似[73，74]。一些研究显示，口服5-ALA后，PPD引导的URS的检出率很高，尤其是扁平病变或CIS[75]。

最近发表了一篇系统评价。该技术的总体不良事件发生率为25.8%，均为轻微并发症（Clavien I）[76]。在这些研究中，与使用5-ALA相关的最常见并发症是低血压、恶心、肝酶升高、皮肤光敏反应和光性皮病[77]。

光学诊断技术

光学相干断层扫描

该技术是超声成像的光学等效物，基于光反射率与深度的测量，而不是像在超声摄影中使用反射超声波。使用由光纤组成的2.7F探头，该光纤具有在90°下发射的远距离旋转光，并在5厘米距离内自动检索。光散射信号随深度而减小，其范围限制在2 mm深度。衰减系数μ10月定义为OCT信号的速率随着深度而降低。μ测量<>月对不同的细胞层组织敏感，并且可以与不同等级的病变相关联，从而产生组织的横截面图像。这种信息，实时高质量图像与数字示波器以及光学衰减系数的关联提供了有关肿瘤分级和分期的实时信息。该技术可以区分输尿管壁层及其结构。这导致区分低级别和高级别病变。

在一项包含 26 例接受诊断性 URS 和 OCT 患者的研究中，将 OCT 的结果与根治性肾输尿管切除术或节段性输尿管切除术的组织病理学进行比较。分期敏感性为 83%。对于肿瘤侵袭，敏感性为100%，特异性为92%。肿瘤大小>2 cm和炎症是假阳性的主要原因[62]。

该技术的缺点是最大直径为10 mm的管腔成像的当前限制及其最大成像深度阻碍了对大体积肿瘤侵袭性的评估;因此，当外生生长大于成像深度时，肿瘤分期是不可行的[78]。在得出OCT对UTUC分期的效用的结论之前，需要更多的临床经验。

共聚焦激光内窥镜检查 （CLE）

CLE是一种基于荧光的创新型高分辨率探针成像技术（3.5μm），允许对最大深度为40-70μm的组织进行成像。

该技术使用488nm激光与针孔中的光纤相结合，以确保仅收集来自组织焦平面的光。失焦的光线被针孔排斥，针孔充当振膜。探头的尺寸由用于CLE成像的光纤数量定义。3F 直径探头可用于上尿路的输尿管镜检查。该技术需要使用荧光素作为腔内造影剂来突出微结构和小血管。实现细胞和亚细胞水平的实时成像，从而区分正常，低级和高级别肿瘤组织[79]，实际上，提供实时光学活检。

对于CLE，上尿路组织结构的定义如下：

正常组织：浅表和多边形伞形细胞层以及更深的较小中间细胞。

低级别肿瘤：有组织的，密集的，单态细胞，没有伞状细胞，以及被纤维血管结构包围的状结构。

高级别肿瘤：无组织，多形性细胞，没有明确的边界或凝聚力，没有伞状细胞，以及具有无组织结构的纤维血管柄。

已经报告了这种技术的一些缺点。CLE成像对运动具有显着的敏感性，可能会产生运动伪影，从而导致图像质量差。此外，还报告了有限的穿透深度和对探头位置的依赖性，以获得高质量的图像。

对调查结果的解释需要一定的经验;一些研究已经确定了膀胱尿路上皮的体内特征，体内试点研究已经证明该技术在上尿路中的应用[80，81]。该系统的使用提供了细胞结构的动态微观评估。

最近的一项研究显示，CLE影像与最终组织病理学结果的对应关系为100%，CLE与组织学读数之间也存在观察者之间的一致性（k = 0，64）[82]。

结论

增强的内窥镜成像技术可用于更好地检测、描绘和诊断 UTUC。输尿管镜检查的现有临床经验有限，但初步研究表明，这些不同技术应用于形态学上具有挑战性的上尿路是可行的。需要进一步的前瞻性分析来阐明这些新诊断方法的结果（图6.5）。

图 6.5

白光下 UUT 病变的图像（左图）和 NBI 的相同病变图像（右图）

三、上尿路尿路上皮癌的输尿管镜治疗

Michael Grasso III，， Nitin Sharma， Andrew I. Fishman，，Joseph K. Izes，， 

Demetrius H. Bagley & Scott G. Hubosky

肾单位保留方法的基本原理

肾输尿管切除术（NU）一直是上尿路上皮癌（UTUC）的标准治疗方法。一般来说，这些尿路上皮肿瘤的生物学类似于下尿路，因此，在输尿管镜下治疗这些病变方面有很大的兴趣，从而保留功能性肾实质。有大量数据表明，住院率、心血管事件率和死亡率与肾小球滤过率（GFR）的增量下降有关[83]。对于小肾皮质病变，过度使用根治性肾切除术而不是部分肾切除术已被证明是慢性肾功能不全的独立危险因素[84]。因此，低风险肾细胞癌的管理已转向保留肾单位的方法，尤其是那些既往有慢性肾脏疾病的患者[85]。由于高达51%的UTUC患者可能具有GFR <60[86]，因此应适用同样的理由，从而强调了有效的输尿管镜治疗作为该脆弱人群的主要肾单位保留方法的重要性。仪器和可输送能量源的改进促进了输尿管镜逆行治疗。内窥镜的缩小和小型化、改进的力学和偏转性与渐进式激光能量源相结合，使得输尿管镜下UTUC的治疗更加实用[87，88]。由于UTUC的罕见性，目前尚无前瞻性随机试验将输尿管镜治疗与根治性NU进行比较，但已发表的多项meta分析支持在精心挑选的低级别、非侵入性UTUC患者中在癌症特异性生存期（CSS）方面具有等效结局[89，90]。

患者选择

选择UTUC的治疗方法需要平衡足够的肿瘤控制，保留肾功能和最小化发病率。UTUC 的输尿管镜治疗已用于与肾输尿管切除术相关的令人望而却步的合并症患者，已有 30 多年的历史。肾输尿管切除术的相对禁忌证包括孤立肾、双侧肿瘤、慢性肾脏疾病和 UTUC 的遗传易感性，如 Lynch 综合征。输尿管镜检查已经证明，孤立肾和肾功能不全患者以及对侧肾正常患者具有良好的治疗结局和肾脏保存率[91，92]。随着高效肿瘤消融仪器和技术的改进，低级别UTUC的内镜治疗已成为一种标准疗法，如当代欧洲和国家综合癌症网络（NCCN）指南中所述[93，94]。

虽然不是孤立考虑的，但肿瘤分级是计划UTUC治疗时最重要的预后因素。其他需要考虑的重要变量包括基线肾功能、肿瘤负荷、集合系统内的位置、多灶性以及既往膀胱癌病史。干预前风险分层可能具有挑战性，需要诊断性输尿管镜检查以及组织取样和细胞学清洗。基于组织学和细胞病理学评估的肿瘤分级是迄今为止最重要的预后因素。重要的是要记住，最高等级的扁平病变和原位癌在组织取样上可能有不确定的结果，而细胞学检查是诊断性的。例如，CIS在杯状活检中通常具有纤维亚结构，没有尿路上皮，尿路上皮已经剥落，因此在这种情况下进行细胞学清洗具有诊断意义。同样重要的是要注意，在活检时，肿瘤可以是混合级和状低级，洗涤剂是高级别的。任何诊断为高级别的参数都指导未来的治疗;因此，使用低等级活检进行高级洗涤被视为高级表现。

欧洲泌尿外科协会指南根据临床、内镜、组织学/细胞学和影像学因素将患者分为低风险与高风险[93]（表 6.3）。

表6.3 低风险和高危患者特征。改编自Roupret等人 

低风险患者应始终考虑采用保留肾单位的方法，其中包括输尿管镜方法。然而，即使是低风险患者，也需要充分了解通过输尿管镜治疗的低级别 UTUC 的局部复发率相对较高，接近 68-90%，如在延长平均随访时间近 5 次的大型系列中所见年 [100,101,97]。一般来说，这些局部复发的病变适合输尿管镜治疗，但要求患者对重复内镜监测的依从性很高。就低级别 UTUC 向高级别 UTUC 的进展速度向患者提供咨询也很重要，其定义为在平均约 38 个月的随访中约为 15% [96]，但已观察到在肿瘤体积较大的患者中高达 31%。应始终建议高级别 UTUC 患者考虑根治性 NU，只要对侧肾脏正常且患者适合进行绝性手术即可。不符合NU治疗条件的UTUC高级别患者可以接受输尿管镜治疗，但必须明确意识到，这种期望不是治愈性的，而是姑息性的，目的是避免持续性肉眼血尿和上尿路梗阻[96]。这些患者可能受益于辅助全身免疫治疗或化疗。

组织活检和物理切除

已经描述了几种用于切除上尿路上皮癌的内窥镜技术，这些技术包括机械切除，电外科切除，电弧形和激光消融治疗。对于局限于肾脏集合系统的病变，内镜方法包括逆行（输尿管镜）和顺行（经皮）。治疗选择再次受到病变大小、位置和多灶性的影响。从历史上看，12-Fr输尿管电切镜用于治疗输尿管肿瘤，用一个小环电极切除它们。该器械的唯一实用指征是预置位的患者出现大容量远端输尿管病变，使得输尿管可以接受这种大器械。必须注意不要对圆周切开;相反，允许输尿管愈合的分阶段治疗将有助于最大限度地减少随后的狭窄疾病。输尿管电切镜通常不可用于当代使用，但具有消融能力的激光对这些肿瘤可能有效。机械切除肿瘤利用与前面描述的用于肿瘤输尿管镜活检相同的技术。应使用“无接触”技术进行输尿管镜检查，以帮助在视觉上区分低级别疾病或原位癌与导丝创伤[99]。因此，输尿管通路鞘在很大程度上是不必要的，尽管在确保在鞘放置之前不存在输尿管肿瘤后，在较大的切除中可能有用。虽然直观上很有吸引力，但没有证据表明输尿管通路鞘可以降低膀胱继发性肿瘤的发病率。UTUC的诊断性输尿管镜检查和活检技术的方法详见“上尿路上皮癌的诊断”一节。

在“上尿路上皮癌的增强型内窥镜成像技术”一节中，介绍了可用于提高诊断性尿道镜检查灵敏度的各种光学增强剂。一个关键点是数字主动偏转柔性输尿管镜的显着改进，其灵敏度从传统光纤的3000到10，000像素功率增加到最新数字成像仪的200，000多像素。可重复使用的数字平台提供了各种数字增强器，包括窄带成像。某些增强剂会去除特定的光谱颜色，从而更容易地可视化异常血管，这是状尿路上皮癌的商标。这些技术尚处于起步阶段，在定义扁平病变方面的改进是当前研究的领域。

用于输尿管镜肿瘤消融术的能量来源

在制定治疗计划时，除了肿瘤分级之外，考虑的变量包括位置，多灶性，体积和血管性。应该提供一系列能量源，如激光和电烙术，以便可以实时而不是分阶段解决术中遇到的变量。从技术角度来看，手术治疗的目标是在尽可能少的手术阶段消除所有腔内肿瘤，同时最大限度地降低未来输尿管或肾内狭窄的风险。毫不奇怪，保持足够的可视化和输尿管镜下到达所有病变的能力是手术挑战，这必须由高级输尿管镜医生来应对。了解输尿管镜和消融能量源的细微差别和局限性对于成功的结果至关重要[68]。激光是尿路上皮病变输尿管镜治疗最常用的能量来源。采用最小直径探头的电烙术也起着支持作用。内泌尿科医生必须敏锐地意识到所用能量的影响和穿透深度以及每种能量的局限性。

电烙术是UTUC的第一种可用的消融方式。这种方式在今天的肿瘤治疗中起着次要作用，主要是当激光光纤无法到达腔内肿瘤时。1.9至3.0 F（格林沃尔德和奥林巴斯公司）的柔性Bugbee电极最不可能抑制输尿管镜的偏转性，并且可用于外周和非常依赖的花萼。所需的灌溉剂必须允许电流的传导，因此需要山梨糖醇，甘氨酸或小等分试样的无菌水。局限性在于，即使使用低功率设置（10 W），电烙术也倾向于在外周使肿瘤炭化，通常中心有活的残余物。一旦烧焦，其他能量源可能是无效的，因此电烙术倾向于在输尿管镜治疗结束时使用，以解决剩余的外周肿瘤，否则相对坚硬的激光纤维可能无法进入，已知部分抑制可弯曲的输尿管镜偏转。此外，虽然激光能量仅在相对于激光光纤尖端以直接向前的接近方式传递时才有效，但电烙术通过从电极横向接触来施加能量。因此，Bugbee可以放置在肿瘤附近，否则很难通过直接接近来到达。一个关键的计划治疗，特别是在输尿管中，是确定病变是否为周向性病变。电烙术和某些激光能量，例如Nd：YAG（钕）不应在周周内使用，因为这与输尿管狭窄术后发生率较高有关。同样的原则也适用于肾内收集系统中的疙瘩。

激光能量技术

激光能量可以通过低水密度石英纤维传递，这些光纤通过主动可偏转的柔性输尿管镜的工作通道。它用于凝血和/或消融尿路上皮病变。这些纤维的范围小于200至400μm[87]。大直径激光光纤抑制输尿管镜的偏转，并最大限度地减少可通过单个工作通道的冷却无菌盐水冲洗剂的体积。用于UTUC治疗的第一批激光是钕：YAG（Nd：YAG）和钬：YAG。钕：YAG激光首先用于膀胱肿瘤的膀胱镜治疗。该激光最初应用于上尿路上皮癌是使用开放性手术技术消融肾盂和肾内收集系统中的尿路上皮癌[100]。该技术随后在输尿管镜下应用[101]，并被证明可以消融上尿管狭窄形成率低于电凝术[102]。

手术外科医生必须注意钕：YAG激光器具有显着的穿透深度，这需要仔细控制。在暴露几秒钟后可以实现对周围组织的深度渗透。这对于侵袭性肾内病变有助于获得更深的凝血。为了帮助最大限度地减少邻近组织的热损伤，纤维尖端是非接触式的，并在病变中移动，避免长时间暴露。特征性烫印是一个有用的终点，应在 20–30 瓦的连续设置下在几秒钟内完成。该适应证基本上适用于肾内病变，而输尿管中的应用存在争议，并且与较高的狭窄率相关。

钬：YAG激光是上尿道软组织应用最广泛的激光。这是一种固态脉冲激光器，既可以破碎结石，也可以凝固和消融组织。1995年，Erhard和Bagley以及Razvi和Denstedt两组首次报道了钬激光能量在上尿路肿瘤治疗中的应用[103，104]。搏动性分娩和低总功率有效地清除了低级别状病变，但通常与模糊血尿有关。在2100nm的波长下，该装置产生纤维尖端汽化气泡，当应用于盐水冲洗剂时具有局部效应。因此，光纤效应是一种近接触激光器。包括传递的能量、脉动频率和脉冲宽度等变量都可以应用，以获得所需的组织效应。较低的设置更适合消融和最小化血尿，从0.6焦耳和5-10赫兹开始，然后相应地进行调整。脉冲宽度可以加宽以改善凝血，而在切割或消融组织时，最好使用紧密的脉冲宽度和更高的频率。

处理过的该物质的组织或结石被脉动的钬激光能量破坏，产生一团碎片。需要灌溉来清除光学视野。通过应用较低的能量设置和增加的脉冲持续时间以及通过增加光纤尖端和目标之间的距离来扩散激光光斑焦点，可以实现出血的控制[105]。Nd：YAG的协同组合应用于病变去血管化，然后钬作为切除波长，以逐步方式通过同一光纤施加，这是一种常见的技术，它提高了肿瘤治疗的效率（图6.6）。

图 6.6

(a ）激光消融靶向状上尿路病变的数字化输尿管镜视图。（b）钕（Nd：YAG）激光凝固肿瘤，导致变白，去血管化的外观（c）钬激光然后在几乎无血的视野中消融凝固的组织。（d） 成功切除肿瘤直至收集系统表面的底部，具有出色的止血效果

用于肿瘤治疗的最新激光能量包括1470 nm / Raman激光器和采用2013 nm波长的thulium：YAG激光器。两者都通过用于ND和钬的相同小口径纤维输送：YAG。与Nd：YAG不同，两者都不需要恐色剂来获得组织效应。1470 nm/拉曼激光器可以在脉动或CW模式下传递，是一种有效的凝固剂和组织同时消融器。止血效果优于钬，而周围组织的热效应在纤维尖端的几毫米范围内，因此比Nd：YAG更安全，更精确。Thulium：YAG被用作肿瘤切除术，以类似于钬的脉动方式递送。最近的激光技术进展允许通过同一根光纤同时输送两种波长（德国耶拿激光系统公司），从而在清晰的视野中以最小的渗漏进行凝固和切除，从而以最小的碎片云最大限度地提高治疗效率[106，107]。

肾内大病变的输尿管镜治疗

无论是在肾内收集系统或输尿管内，大的尿路上皮病变（即> 2.5 cm）和输尿管中周向的病变通常分阶段治疗，允许邻近组织愈合和凝固肿瘤脱落。例如，治疗输尿管壁的一部分，然后在完成治疗之前允许一段时间的再上皮化愈合，以最大限度地降低与以这种方式施加的热能相关的狭窄风险[98]。第一阶段输尿管镜治疗需要间歇性输尿管支架置入术，患者在间歇愈合一段时间（即 3-6 周）后返回进行额外治疗。在广泛和/或多灶性肿瘤治疗后，也采用二目输尿管镜检查，以确保完全切除，并且当由于相关的血尿（例如，视场次优）在初始干预期间可视化受损时。Villa等人采用该方法，在41例平均指数肿瘤大小为13mm的患者中，51.2%的尿路镜下用钬治疗的UTUC病例中存在残余肿瘤。

对于特别具有血管性的相当大的肾内病变，可以使用Nd：YAG激光能量使病变去血管化，此后立即使用钬激光能量作为切除波长。最近，1470 nm/拉曼激光和铥已被用于更有效地清除肿瘤并减少相关的血尿。同时应用这两种激光波长可以有效地去除相当大的病变。在初始治疗后定期放置输尿管支架，在肿瘤脱落时保持引流，并且热疗引起的水肿消退。采用分期方法有助于清除相当大的低级别病变。输尿管镜治疗后输尿管支架置入术的其他相对适应证包括孤立性肾病房、肿瘤多灶性和位于壁内输尿管中的肿瘤。

有时，可能会发现广泛的低级别肿瘤覆盖上尿路上皮的大面积表面积。这些可能是系统中唯一的病变，或者可能与其他大型低级别甚至高级别肿瘤有关。基本上不可能将激光对准每个激光并单独凝固或消融所有这些激光。它们可以通过非接触式消融术有效地去除。钬激光器被设定在更高的能量（1-2 J）和频率（20-30赫兹），并在表面稍微激活。激光被涂在荷瘤区域，可以看到病变消失而不出血。

经皮/顺行肾镜入路

顺行肾镜和输尿管镜治疗的临床表现是为了完全。作者在内镜下治疗尿路上皮肿瘤时更喜欢封闭系统，并且根据定义，经皮通路具有跟踪播种的固有风险，因此用于非常精选的临床表现。在进行内镜下切除术之前，允许经皮束成熟，同时将通道置于无肿瘤盏中，可以最大限度地减少束播种[109]。顺行经皮内镜治疗的指征包括根据禁止逆行通路病变（例如，并发恶性肿瘤、既往放疗、输尿管严重曲折）的既往重建（例如，尿路分流、新膀胱等）无法以逆行方式进入收集系统[110]].虽然历史上顺行内镜通路用于依赖性下极病变，但改进的具有更大机械挠度的水网膜镜设计已基本消除了该指征，除非在非常特殊的病例中。用于顺行内窥镜肿瘤治疗的仪器类似于逆行能量源，但需要注意的是，可以通过手术鞘使用更大的内窥镜和仪器以及更多的灌溉剂。在治疗肾脏病变时，必须注意尽量减少组织创伤和热效应。与该干预相关的较高输血率凸显了这一点。

结果和复发

由于UTUC相对不常见，近40年尿路镜治疗尿路上皮癌的结局数据主要由回顾性非随机研究组成[89，90，111]。2012年，Grasso等人发表了一项非随机、前瞻性累积的队列，对UTUC病例进行了15年的随访[96]。2018年的这些结果通过20年的随访进行了进一步分析。它表明，接受输尿管镜治疗低级别UTUC的患者具有与根治性肾输尿管切除术治疗的患者相似的癌症特异性生存结局（图6.7）。

图 6.7

输尿管镜检查或肾切除术治疗LG UTUC生存率的比较

这是一项具有里程碑意义的研究，验证了使用内窥镜技术治疗低级别UTUC管理的变化。在这项研究中，Grasso等人将低级别组的2年，5年和10年癌症特异性生存率分别定义为97%，87%和78%（图6.7）。

在对低级别UTUC输尿管镜治疗的患者的进一步分析中，77%的患者复发，大多数是内镜下清除的小病变。值得注意的是，随着时间的推移，这些患者中有15.2%在等级上进展，需要额外的治疗（表6.4）。

表6.4 输尿管镜检查在低级别和高级别UTUC病例中的结局

在这项研究中，患者被分为三组：第1组，低级别输尿管镜治疗;第 2 组，高级别输尿管镜（姑息性），第 3 组，根治性肾输尿管切除术。进行了进一步的亚组生存分析（图6.8）。

图 6.8

上尿路尿路上皮癌的输尿管镜和外切治疗：对160例连续患者进行的15年综合回顾。总生存期 （OS）、癌症特异性生存期 （CSS） 和无转移生存期 （MFS）。（BJU International 110（11）：1618–26，首次出版日期：2012 年 3 月 28 日，DOI：（10.1111/j.1464-410X.2012.11066.x）

全尺寸图像

大小，以及肿瘤体积，似乎是低级别UTUC患者的预后因素。Hubosky和Bagley关于治疗大（>2cm）低级别病变输尿管镜检查的报告回顾了80例平均肿瘤直径为3 cm，平均随访时间为43.6个月的患者[98]。同侧复发率为90%，随访时分级进展较高，为31.7%，中位26.3个月。OS为75%，而CSS在5年时为84%。因此，病变较大的患者分级进展明显较高，这一发现需要在决定是继续使用肾单位保留治疗还是考虑NU时与患者讨论，具体取决于独特的个体情况。

或者，在接受输尿管镜治疗的高级别疾病患者中，这往往是姑息性的。在Grasso系列研究中，大多数患者获得局部控制，而所有患者在随访期间均进展至转移性疾病[96]。该组患者的中位生存期为29.2个月，2年生存率为54%。鉴于低级别和高级别疾病之间这些结局的差异，无论手术干预如何，肿瘤分级都是迄今为止上尿路恶性肿瘤患者总体和癌症特异性生存率的最重要预测因子，这并不奇怪（图6.9）。正是在这一组中，正在探索辅助化疗和免疫治疗，同时使用检查点和激酶抑制剂。

图 6.9

高等级和低等级UTUC的生存率比较

一般来说，局部复发率和癌症特异性生存率显然受到肿瘤分级和体积的影响。一项meta分析纳入了20多个输尿管镜系列的UTUC治疗，涉及736例患者，Cutress等人报告称，低至中度肿瘤的局部同侧上尿路复发率为52-54%，随访时间在14-73个月之间的高级别肿瘤为76%[111]。观察到汇总的疾病特异性死亡率为9%。在随访时间较长的大型、更现代的系列研究中（范围44-54个月），局部复发率为68%-91%，癌症特异性生存率为84-95%[100，101，102，98]。在初始低级别指数病变患者中，随着时间的推移，预计有15%的患者进展为高级别疾病[96]，在肿瘤大小大于2cm的患者中，这一比例高达30%[98]。仔细监测是绝对必要的，建议在6-8周内进行第二阶段评估以治疗残余腔内肿瘤，据报道，在第一阶段手术后，高达51.2%的患者存在该评估[108]。UTUC的降级也是一个合理的问题，文献中输尿管镜活检的诊断准确性差异很大[36，46，49，50]。这不仅可以通过随时间推移使用的各种UTUC分级系统来解释，还可以通过细胞病理学家之间的观察者之间差异以及UTUC中存在分级异质性的事实来解释，这与膀胱尿路上皮癌非常相似[113]。由于这些原因，应始终进行位点特异性细胞学检查[114]以及任何局部复发的活检。所有接受输尿管镜治疗UTUC的患者均应每年进行横断面影像学检查，因为有报道称，即使存在低级别指数病变且腔内肿瘤局部内镜控制良好，患者也会发生局部晚期和/或转移性疾病[96，115]。

监测膀胱镜检查在UTUC患者中也是必不可少的，因为膀胱尿路上皮癌的发展非常普遍。新发UTUC且无膀胱癌既往史的个体有17%的时间同时出现膀胱肿瘤[116]。在输尿管镜下治疗UTUC且既往无膀胱肿瘤的患者中，33%-34%的患者观察到膀胱癌的最终演变[117，118]。已经注意到，在这样的病例中，80-90%的膀胱肿瘤将在UTUC诊断的前2年内发展，并且在88-95%中将是非肌肉侵入性的[119，120]。一系列延长随访的UTUC患者显示，膀胱肿瘤最终发生率较高，为42-61%，随访时间为52-54个月[95，96]。接受NU的UTUC患者膀胱内复发的危险因素包括肿瘤多灶性、病理分期和整体肿瘤大小[121]以及免疫抑制史[122]。为了帮助最大限度地降低膀胱复发的风险，诊断性输尿管镜检查后膀胱内化疗的作用很有吸引力。O'Brien等人已经显示出膀胱癌幼稚的UTUC患者接受NU并接受术后单剂量膀胱内丝裂霉素的患者与未接受膀胱内丝裂霉素的患者相比，膀胱肿瘤发展的减少。在NU的前12个月内，接受丝裂霉素治疗的患者膀胱肿瘤发生率为16%，而未接受丝裂霉素治疗的患者为27%[123]。

并发症

据报道，UTUC 输尿管镜治疗后肿瘤播散的最初担忧已得到缓解。Kulp和Bagley在输尿管镜评估和激光消融13例接受UTUC治疗的患者后，没有证据表明NU标本的黏膜下腔或淋巴间隙或肾实质中存在游离肿瘤细胞[124]。一名患者患有局部晚期疾病，但在输尿管镜前影像学检查中怀疑这一点。随访时未发现患者有转移性疾病。后来，在一项包含96例NU治疗UTUC的较大系列研究中，其中48例患者进行了输尿管镜活检，48例未行，结果发现转移性疾病（12.6%vs 18.8%）或癌症特异性死亡（两组均为10.4%）的发生率没有差异[125]。因此，随着时间的推移，诸如此类的经验向我们表明，仅仅输尿管镜检查的表现并不能证明对UTUC患者的长期或疾病特异性生存产生负面影响。

输尿管镜治疗UTUC最常见的并发症是输尿管狭窄形成。最近一项文献综述纳入了38项已发表的系列文章，这些系列报告代表了1100多名患者的临床经验，并定义了这些系列研究中位狭窄率为10%[126]。与输尿管镜检查结石治疗患者的输尿管狭窄形成率相比，这一比例要高得多，可靠低于1%[127，128]。UTUC 患者狭窄率较高的原因包括原发性输尿管肿瘤位置、消融能量源的选择、重复监测操作的需要以及腔内化疗的潜在使用。Lenihan的文献综述显示，支架依赖性输尿管狭窄的最高报告率为27%（4/15肾单位）[129]。这是一系列UTUC患者，由Lynch综合征患者组成，这是一个独特的上尿路疾病患者队列，与肾内收集系统相比，输尿管中肿瘤更常见[130]。此外，这些患者通常患有多种盆腔恶性肿瘤，包括结直肠癌和子宫内膜癌，需要频繁的盆腔手术和/或外照射放射治疗，这两者都是输尿管缺血的潜在促进剂。鉴于这些患者有发生异时性UTUC发展的可能性，只要临床上可行，就鼓励保守输尿管镜治疗[131]。因此，毫不奇怪，UTUC的Lynch综合征患者在输尿管狭窄发展方面提供了显着的临床挑战（图6.10）。

图 6.10

(a） 逆行肾盂造影显示 Lynch 综合征女性患者的长、多灶、广基近端输尿管肿瘤（箭头）、子宫切除术史和子宫内膜癌盆腔放疗史。（b）输尿管镜下肿瘤切除术可完全解决逆行肾盂造影时的充盈缺损。不幸的是，但并不奇怪，该患者发展为支架依赖性输尿管狭窄，但在发表时没有局部晚期或转移性疾病的证据

结论

UTUC 的输尿管镜下肿瘤消融术是首选的低风险患者的首选肾单位保留治疗方式，与根治性 NU 相比具有同等的癌症特异性生存期。局部同侧上尿路复发很常见，复发性膀胱病变也很常见，尽管通常非常适合进一步的消融治疗，但需要严格的终生监测承诺。随着经验的增加，较大的腔内病变能够得到治疗，但可以表现为更高的局部复发率和分级进展。UTUC 的最终治疗选择必须考虑肿瘤分级、肿瘤大小/体积、临床分期的最佳估计、基线肾功能、对侧肾单位状况以及肾输尿管切除术的适应性。

四、上尿路上皮癌的辅助治疗：局部和全身性

Michael Grasso III，， 

Joseph K. Izes & 

Anna W. Komorowski

辅助局部治疗

介绍

在膀胱癌中，膀胱内安装局部治疗辅助治疗作为高危浅表疾病、多灶性疾病和/或原位癌患者的辅助治疗已得到公认。这些局部治疗已扩展到上尿路上皮癌（UTUC）患者。与尿路上皮膀胱癌的治疗一样，UTUC 已局部使用包括卡介苗 （BCG）、α 干扰素、丝裂霉素 C、吉西他滨和伐鲁比星在内的几种药物，以降低内镜治疗后的复发率和进展率。

路径

将局部治疗滴注到上尿路的主要挑战是确保足够的尿路上皮接触时间/暴露，因为尿流不断，缺乏类似于膀胱的储存器官。三种主要的交付方式包括[137，138，134]：

1. 1.通过小口径尾纤肾造口术导管顺行。

1. 2.通过固定在Foley膀胱引流导管上的单尾纤输尿管逆行。

1. 3.通过双尾辫支架膀胱输尿管反流进行膀胱内滴注。

局部用药应在低压下给药，最好是重力滴注。使用所有这三种技术，必须保持较低的肾内压，以防止肾盂静脉或肾盂淋巴回流。人们还必须注意肾盆容量，在一个未稀释的系统中，它可以在5到15 mL之间变化。逆行输尿管导管的一个变体是Patel和Fuchs，他们描述了通过耻骨弓上途径放置5Fr单尾管导管以滴注局部卡介苗，因此绕过尿道[135]。

滴注技术

在上尿路应用外用药物需要外部引流导管。采用直径相对较小的单尾纤输尿管支架，最常见的是6法国，在治疗期间将其固定在膀胱引流导管上。该输尿管支架可以在输尿管镜治疗后定位到上尿路，将近端尾纤精确地卷绕在肾内收集系统的预定片段中，防止无意中滴入组织。相反，如果放置开放式导管，尖端可能会无意中穿透组织，增加吸收的风险，并具有显着的全身风险。因此，作为常规，在滴注局部用药之前，应通过透视造影剂验证尾纤导管的位置。通过导管采用少量等分试样造影剂（例如，基于肾内收集系统体积的 2 至 10 cc），同时进行实时透视成像，以获得逆行输尿管脊髓造影。如果在此操作期间输尿管镜手术结束时注意到明显的外渗，则应延迟局部化疗的应用，并将导管设置为重力直至上尿路密封。

在猪模型中，基于留置输尿管支架的反流无法促进上尿路上皮覆盖至少50%的肾单位所需的药物，这凸显了该技术的可靠性[136]。经皮肾造瘘术应用具有与初始放置相关的出血和感染的固有更大风险，并且具有道播种的理论风险。建议在输注前让经皮束成熟，以尽量减少组织吸收并形成封闭系统。在离体猪模型中，Pollard等人通过三种方法测量了通过连续输注1小时靛蓝胭脂红溶液染色的上尿路上尿管的百分比[137]。开放式输尿管导管导致83.6%的表面积染色，而肾造口术和反流双尾辫支架分别为65.2%和66.2%。

BCG通常需要一个疗程，强制进行长期肾造瘘术或重复插入逆行导管或上述Patel and Fuchs的技术[135]。另一方面，丝裂霉素C在输尿管镜消融后立即作为单剂量使用，或通过单尾输尿管导管以固定的时间表（例如，用于治疗CIS）使用。无论给药途径如何，停留时间，即活性剂与尿路上皮之间接触的持续时间，即使输注缓慢，也是一个限制因素。

丝裂霉素 C 治疗

丝裂霉素C（MMC）是一种烷化剂，用于预防膀胱癌的复发。MMC 最常用作上尿路尿路上皮肿瘤输尿管镜切除术后的辅助治疗。该应用通过单尾纤支架施加，缓慢输注以延长尿路上皮接触时间。它已被用于以40mg的剂量进行UTUC内镜治疗后的辅助治疗。Martinez-Pineiro等人治疗了14个肾脏单位，复发率为14%[138]。Keeley和Bagley在内镜治疗后用MMC治疗了21个肾脏单位，原因是高风险特征，包括残余腔内肿瘤（13例），多灶性病变（10例），高级别肿瘤（3例），或既往内镜治疗后快速复发史（2例）。45%（9/19例）见完全缓解，37%（7/19例）出现部分反应[139]。Aboumarzouk等人纳入了19例逆行治疗的患者，其中65%的患者在20月时无复发，15%的患者表现为输尿管狭窄疾病[140]。表6.5介绍了UTUC中采用局部MMC滴注的各种回顾性研究（表6.5）。最近一项回顾性综述纳入了接受完全输尿管镜切除病，然后接受输尿管导管诱导治疗或丝裂霉素 C 经皮肾造瘘术诱导治疗的患者，结果显示 3 年无复发、无进展、总生存率分别为 60% 、 80% 和 76% [ 141 ] 。].值得注意的是，该系列的27例患者中有9例经历了干预相关的不良结局，但没有观察到全身毒性。Gallioli等人报道，在输尿管镜治疗后，术后立即给予单次上尿路丝裂霉素C治疗后，复发率降低了近50%，用于完全内镜下切除低级别病变[142]。在接受单次术后剂量的MMC治疗的患者中，局部尿路上皮复发的平均时间为28.8个月，而未接受MMC的患者为18.8个月。Balasubramanian等人在使用多种药物进行挽救性局部治疗方面取得了一些成功[143]。在这项小型研究中，大多数患者对NU有禁忌症，对二线治疗的总体反应率为50%。据观察，62%（8/13）的临床Ta对T1疾病患者有反应，而只有20%（1/5）的上尿路CIS患者表现出反应[143]。因此，在这项小型研究的范围内，第二阶段局部治疗可能对那些无法耐受NU的复发性疾病患者起到姑息作用，尽管那些复发性上尿路CIS患者不太可能受益。

表6.5 评估MMC在UTUC中的作用的各种回顾性试验

并发症和副作用

MMC 通常耐受性良好。由于MMC外渗后的粒细胞缺乏症，很少有致命性肺炎的报道[138]。因此，应在导管放置后进行逆行肾盂造影，以确保正确定位而不会外渗。据报道，局部MMC应用包括输尿管狭窄和腓肠梗狭窄，可能是接触时间延长的产物。

丝裂霉素凝胶局部治疗

FDA最近批准了一种基于专有热敏水凝胶技术的丝裂霉素C缓释制剂，用于治疗低度上尿路上皮癌。这种制剂以“Jelmyto”的名义销售，在低温下是液体，在体温下变成凝胶。含丝裂霉素的反向热凝胶（M-CRTG）通过尿液缓慢溶解，当通过输尿管导管给药时，尿路上皮与丝裂霉素C接触4-6小时（图6.11）。一项基于猪模型的研究发现，该药是安全的，没有脓毒症、骨髓抑制或尿梗阻的证据[147]。在最近的一项单臂3期试验中，在美国和以色列的24个不同中心，LG UTUC患者被滴注用于5至15mm之间的腔内指数病变的化学消融，每周滴注6次凝胶。在接受至少1剂凝胶的71例患者中，有42例（59%）在治疗完成后4-6周进行的初始评估中完全缓解（图6.12）[148]。一个重要的次要终点是那些达到初始完全反应的患者的反应持久性。在发表时，只有20名患者可用于12个月的治疗后评估，14名（70%）患者没有局部复发。该研究缺乏对照组。此外，不良事件发生率很高：85%的患者至少有一次报告的不良事件，37%的患者至少有一次严重的不良事件。最常见的不良事件包括输尿管狭窄（44%），UTI（32%）和血尿（31%）。截至发表时，有11名（15%）患者认为支架“长期必要”，两名患者因支架依赖性输尿管狭窄而接受NU。这两个病例在最终的病理学评估中都没有显示出残留的癌症。虽然没有强制要求永久性支架依赖，但一些可以被认为是亚临床输尿管狭窄的病例可能使必要的输尿管镜监测在技术上更具挑战性（图6.13）。总之，早期临床数据显示凝胶有望作为辅助治疗方式，特别是对于低容量，低级别UTUC病变，这些病变可能难以通过内镜下到达。反应的持久性似乎令人鼓舞，但显然需要长期数据来了解与单独的内镜消融治疗相比，Jelmyto是否会降低局部复发率。潜在的缺点包括输尿管（可能还有肾内）狭窄增加，使得未来的内窥镜监测具有挑战性，并且成本高昂。由于这些原因，非常重要的是要注意，根据NCCN低级别UTUC病变指南，在可行的情况下，含丝裂霉素的反向热凝胶不能替代完全内镜下消融[94]。

图 6.11

(a）含丝裂霉素的反向热凝胶在35至46°F之间的温度下液化;因此，在安装之前将其保持在这种低温下。（b）在低温下液化时，根据先前获得的个体患者的体积测量值，将精心选择的反向热凝胶体积施用于上尿道腔腔空间。这是在透视下进行的，通过输尿管导管测量在5至7Fr之间，并使用专有的注射器杠杆，该注射器杠杆专门设计用于输送高粘度液化凝胶

图 6.12

(a） 低度上尿路指数病变（黑箭头）处于难以用输尿管镜检查消融的位置。（b） 在六次治疗含丝裂霉素的反向热凝胶后，对指示性病变进行完全化学消融，前者的位置用黑色箭头标记。黑星标记坏死性肿瘤，以前用激光凝固治疗（与指示性病变分开）

图 6.13

(a） 逆行肾盂造影显示同一患者出现新的近端输尿管狭窄/狭窄（箭头），在含丝裂霉素的反向热凝胶给药后 4 周。（b） 这种亚临床输尿管狭窄需要用球囊扩张，以便随后进行输尿管镜监测

卡介苗治疗

卡介苗（BCG）是一种减毒分枝杆菌，具有治疗尿路上皮癌的免疫调节作用。四十多年来，BCG一直是高级别非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）以及原位癌（CIS）的标准辅助治疗。卡介苗用于治疗上尿路CIS以及高级UTUC的辅助治疗：

1. 1.CIS的治疗：许多小型回顾性系列报道描述了使用卡介苗治疗上尿路CIS的情况[146]。通常，在大多数系列中灌输6周剂量。Kojima等人对上尿路CIS进行了为期8周的疗程[149]。尿液细胞学检查从阳性到阴性的变化被定义为反应。这些研究的平均反应率大于60%。如果细胞学检查结果呈阳性，通常给予进一步治疗。描述了高达 55% 的后续复发率。Hayashida等人发现，所有复发患者的复发率为50%，死亡率为50%[150]。

1. 2.UTUC内镜治疗后的辅助治疗：在UTUC中使用局部BCG的各种研究都明确了疗效，而小规模且通常非随机的回顾性分析限制了广泛的结论[146]。

1. 3.局部联合使用卡介苗和干扰素-α，与膀胱联合用药似乎可扩大疗效。在一个由11例患者系列组成的小型队列中，初始完全缓解（CR）为73%，在第二次诱导疗程后增至82%[151]。

卡介苗的并发症和副作用

用卡介苗治疗UTUC最常见的副作用是发烧。发现25%的患者出现无症状的盆腔肉芽肿性受累，临床无意义。Hayashida等人在卡介苗病程中途采用口服预防性异烟肼治疗来对抗这种风险[150]。已经描述了在上尿路应用BCG后输尿管狭窄和肾盂积水[152]。还发现肉芽肿性输尿管狭窄，排除了未来的内镜监测，最终需要肾输尿管切除术[152]。极少数情况下，可发生致命的压倒性脓毒症。危险因素包括继发于慢性导管插入术的上尿路定植。

其他外用药剂

噻替哌是一种烷化剂，已局部用于尿路上皮恶性肿瘤患者。它具有很高的造血毒性，因为它由于分子量小而具有高全身吸收，并且由于这些原因今天很少施用。据报道，在5例患者系列研究中，噻替哌的复发率为60%，而BCG为12.5%。由于许多原因，UTUC局部腔内治疗的益处仍不完全清楚。大多数已发表的经验是由少数具有异质性肿瘤特征的患者组成的回顾性系列，包括肿瘤分级，肿瘤多灶性和局部治疗前内镜治疗的完整性。最重要的是缺乏与接受有效和管理良好的内窥镜治疗的匹配良好的对照组的直接比较。在此类患者队列中，我们知道局部复发率是可变的，但组间期也相对较高，在52-60个月之间长期随访[100，101，97，154]。鉴于局部治疗的潜在责任，包括多次上尿路操作，输尿管狭窄或狭窄的可能性，感染的可能性和成本，这代表了一个迫切需要额外研究的领域。

UTUC的全身治疗

UTUC是一种相对罕见的疾病，占所有尿路上皮癌的5-10%，表现为与膀胱癌相似的中位年龄。根治性肾输尿管切除术被认为是低危和高危疾病的标准治疗。据报道，UTUC 的复发率高达 50%，淋巴结局部疾病、腔内疾病（包括对侧输尿管、膀胱）以及转移性疾病。孤立性肾、潜在肾功能不全、双侧疾病或不适合透析或移植的患者仍然是一个挑战。辅助免疫和化疗的临床试验很少，主要用于晚期疾病。UTUC的治疗通常直接从膀胱癌试验中推断出来，因为缺乏数据和随后的指南。过去20年尿路上皮癌治疗的趋势包括术前诊断性内镜检查、改进的手术技术（包括腹膜后淋巴结清扫术）以及应用新辅助化疗，使癌症特异性存活率从76%提高到87%[155]。高达30%的患者在手术后从非肌肉浸润性癌症升级为肌肉浸润性癌症，并且在UTUC中比膀胱癌更常见[156]。在术前新辅助治疗中，约60%的患者符合顺铂标准，在肾输尿管切除术后，由于肾储备和围手术期并发症减少，只有15-30%的患者能够接受基于铂类的辅助化疗。越来越多的回顾性和前瞻性研究表明，接受新辅助化疗的患者病情下降，病理CR和总生存率提高。MVAC（甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素和顺铂）或GC（吉西他滨、顺铂）用于局部晚期高级别膀胱癌（T2-T4a期）的新辅助治疗，在UTUC的新辅助治疗中显示出有希望的结果，62%的ypT1期或更少。

新辅助化疗在UTUC中的作用的证据

在肾输尿管切除术前接受新辅助化疗的患者，观察到明显的病理降级（包括pT2或更高疾病发生率降低25.4%，pT3或更高疾病发病率降低41.5%）[158]。在Porten等人的一项系列研究中，新辅助化疗的CR为14%，并伴有明显的下期，因此强调了在高危UTUC（临床T4疾病或严重累及淋巴结）患者的应用[159]。接受新辅助化疗的患者的 5 年 OS 发生率有统计学意义（80.2% vs. 57.6%，p = 0.02）。在 75% 的 2 年 OS 和 DSS 患者中，75% 的 ddMVAC 方案对 75% 的 ddMVAC 治疗方案进行病理性降位至 pT1N0M0，38% 的病理性降位至 pT0N0M0，93% 和 93% 的患者。与膀胱癌患者相比，UTUC患者的反应率更好[160]。一项跨国研究强调了新辅助化疗的安全性和有效性，改善了局部晚期区域淋巴结阳性UTUC的肿瘤学结局[161]。EAU指南目前推荐对高危非转移性UTUC进行围手术期化疗，因为基于顺铂的化疗似乎具有总体无病生存期益处。

UTUC的辅助化疗

UTUC 对化疗敏感，类似于膀胱尿路上皮恶性肿瘤。回顾性研究显示，总生存期没有显著改善[163，164]。最近的一项研究显示，对于pT3/T4和/或淋巴结阳性UTUC，根治性肾输尿管切除术后观察辅助化疗的生存获益。顺铂或卡铂辅助化疗GFR<50 ml/min联合吉西他滨日治疗pT2–pT4 pN0–N3 M0患者，pT2–pT4 pN0–N3 M0患者，3年无事件生存率分别为71%和46%， 在接受治疗的患者中与观察。与基于卡铂的治疗相比，顺铂有优势，但当卡铂被替代时，肾功能欠佳的患者有明确的获益[166]。根据POUT研究，辅助化疗是未接受新辅助化疗并接受肾输尿管切除术的患者的标准治疗。辅助治疗提供的大多数化疗方案都是基于顺铂的。该方案的一个主要局限性是，并非所有患者都适合使用该方案，因为根治性肾输尿管切除术后合并症和肾功能受损[86]。化疗相关毒性，特别是铂衍生物引起的肾毒性，可能会显著降低术后肾功能不全患者的生存率和生活质量。

辅助检查点抑制剂：免疫治疗

免疫检查点抑制剂（CPI）是免疫调节剂，可延长寿命或T细胞，从而延长和增强对恶性肿瘤的免疫反应。在近期针对尿路上皮恶性肿瘤的试验中，与标准化疗相比，检查点抑制剂的客观反应率较高，因此引起了人们的兴趣[167，168]。FDA已批准以下5种检查点抑制剂用于治疗一线尿路上皮癌，用于治疗顺铂不合格的局部晚期或转移性肿瘤：pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、durvalumab和avelumab[169]。只有Pembrolizumab和atezolizumab完成了尿路上皮癌的3期试验，并被批准为顺铂不合格肿瘤的一线治疗（KEYNOTE 045试验和IMvigor211试验，分别为[175，176，172]。其他药物已完成2期试验，反应良好，不良反应显著。在KEYNOTE和IMvigor试验中，27%的病例患有UTUC，但未进行亚组分析。接受输尿管镜治疗的 UTUC 患者往往是低级别疾病患者。还有其他人要么不是NU的候选人，要么拒绝正在研究全身免疫疗法的灭绝性手术。我们的初步经验定义了在并发辅助 CPI 进行内镜治疗的高级别 UTUC 患者中，尽管不是无病的，但生存率会提高。PDL1肿瘤表达似乎与反应率相关，>10%表达特别有利。URS和辅助CPI的其他潜在适应证包括大容量双侧低级别疾病患者和Lynch综合征患者，据信随着时间的推移，这些患者更容易发生双侧UTUC。

林奇综合症

Lynch 综合征或遗传性非息肉病性结直肠癌 （HNPCC）Lynch综合征是一种常染色体显性遗传性多器官癌症综合征，在诊断为基因突变的患者中，上尿路上皮癌仅次于结直肠癌和子宫内膜癌，排名第三。高达 21% 的新诊断 UTUC 患者可能有潜在的 HNPCC。遗传性UTUC患者更可能是女性（P = 0.047），吸烟者的可能性较小（P = 0.012），并且没有职业致癌物病史（P = 0.037）[177]。识别 Lynch 综合征患者不仅可以改善其他恶性肿瘤的筛查和早期检测，还可以通过免疫治疗对 UTUC 患者进行有效和有针对性的治疗，这要归功于 MSI 高肿瘤的新抗原呈递增加。

孤立性肾或慢性肾脏病 （CKD） 患者

在解剖学上孤立的肾脏、孤立功能的肾脏或肾功能欠佳的患者中，NU 的标准护理治疗导致对血液透析的依赖。据估计，7-10.9%的局限性上尿路上皮癌患者不会接受确定性治疗，且在高龄、男性和较高级别时总生存期较短[178]。大约 40% 的 70 岁以上患者不符合肾功能足够的标准标准，无法接受基于 ddMVAC 或吉西他滨/顺铂的铂类标准化疗，而 GFR 低于 30 mL/min 时，卡铂的替代方案是不安全的。

像这样的患者是一个利基人群，被认为不符合大多数临床试验的资格，并且通常不会在指南中确定。在这组患者中，需要一种多学科方法，确定治疗目标并与患者和家属进行良好的沟通。吉西他滨、紫杉醇和多柔比星（GTA）联合化疗联合化疗，生长因子支持，反应率为56.4%，中位总生存率为14.4个月，被认为是晚期尿路上皮癌患者节约铂金的替代疗法[179]。一项临床试验涉及BCG和pembrolizumab联合治疗在高危浅表上尿路内镜消融术后不适合肾输尿管切除术的患者中进行（NCT03345134）（表 6.6）。

表6.6 FDA批准的用于尿路上皮癌的免疫治疗药物

与 CPI 相关的毒性通常为自身免疫性，需要及时治疗，最常见的是皮质类固醇。常见的不良症状包括疲乏（18.3%）、瘙痒（11%）、腹泻（9.5%）和甲状腺功能减退[182]。严重的自身免疫效应包括导致艾迪森危象的垂体炎、肺炎、结肠炎、重症肌无力和肾炎。类固醇治疗是治疗这些并发症的主要手段[182]。值得注意的是，联合CPI管理似乎显着增加了风险或自身免疫性疾病。

结论

局部和全身化疗和免疫治疗在UTUC的治疗中都起作用。局部/腔内治疗的真正益处仍不完全清楚，特别是与严格监测管理良好的内窥镜治疗的经验相比。全身化疗和免疫治疗可能对某些经输尿管镜治疗的 UTUC 患者起作用。这些个体包括那些有 NU 和高级别 UTUC 禁忌证的患者、那些具有难以通过内镜清除的笨重的低级别病变的患者，以及具有不匹配修复缺陷肿瘤的患者，如 Lynch 综合征所见。

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