文献精读 | 建立和验证一种早期预测成人慢性术后疼痛的多变量预测模型

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背  景

BACKGROUND

    慢性术后疼痛通常定义为在外科手术后出现并持续至少3个月的疼痛，影响到10-50%的术后患者。慢性术后疼痛导致严重的疾病负担加重、生活质量下降。而在一些国家，治疗慢性疼痛的困难，导致了阿片类镇痛药物的过度使用，甚至误用和滥用。

    早期识别慢性术后疼痛风险是减少疼痛慢性化的重要途径，然而大多数现有研究都局限于特定外科手术中的孤立风险因素，而非通过分析广泛的外科手术，建立预测模型，来解释风险因素的相互作用和独立性。同时现有预测模型往往由于患者报告质量不佳、缺少外部验证，而存在较大偏倚。因此，本研究预期建立一个简单、高质量、具有更高可靠性的临床预测模型，在术后早期预测个体结局。

    慢性术后疼痛的一个共同特征是，疼痛感觉从熟悉的急性术后疼痛转变为具有伤害性特点、神经性特点或兼而有之的复杂疼痛综合征。临床前研究表明，由于外周和中枢炎症过程以及脊髓神经胶质细胞的激活，使得伤害刺激后的前2周内，疼痛由急性开始向慢性转化。研究者据此假设，在这一关键时间节点对伤害性或神经性疼痛特点进行评估，可以提高慢性术后疼痛的预测能力。研究者共评估了七种症状和体征的预测价值。

方 法

METHODS

研究人群

    本研究为PAIN OUT研究的一部分。在获得伦理审批后，在入组PAIN OUT研究的患者中，于2018年1月至2019年12月纳入矫形、血管、创伤和普通外科手术的成年患者，对具体手术类型没有限制。在术后第一天，获得符合条件患者的书面或口头知情同意。回顾性剔除在初次手术后3个月内需要再次手术的患者。

研究设计和数据收集

    受试者需要自评“国际疼痛结局量表（International Pain Outcome Questionnaire，IPOQ）”并经过验证，再辅以一份针对术后第1天、14天和90天的疼痛特征问卷。IPOQ关注疼痛严重程度、对活动和情绪的干扰、不良反应、患者是否收到关于疼痛管理的建议、使用非药物治疗、术前慢性疼痛情况及通过数字评分量表（NRS）评估严重程度。疼痛特征问卷取自Douleur Neuropathique en 4（DN4）量表的前两个问题，共包括7项，即烧灼感、痛性冷感（pailful cold）、触电感、针刺感、麻刺感、麻木感和瘙痒感，以“是/否”进行二分法评价。这些疼痛描述在区分神经系统损伤和其他躯体损伤相关的疼痛时，具有高度特异性。

    从患者的电子病历中提取患者年龄、性别、BMI、与疼痛相关的合并症、入院前抗神经病药物的使用、手术的类型和持续时间、围术期麻醉的类型以及镇痛药的累积剂量等临床信息。

研究终点

   目标终点为慢性术后疼痛，定义为术后3个月仍有疼痛，NRS为4或更高。

统计分析

    基于整个队列收集的数据，构建了两个数据集：第一个集仅包含来自乌德勒支大学医学中心的数据，用于模型建立；第二个仅包含来自鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心的数据，用于外部验证。

    根据现有资料结合实际考虑，确定了慢性术后疼痛研究的临床候选预测因子，包括：年龄、性别、BMI、手术类型、入院前阿片类药物和抗神经病药物的使用情况、手术前是否存在慢性疼痛、术后第1天和14天疼痛评分、术后第1天和14天是否存在某些疼痛特征。

    年龄、BMI和疼痛评分被视为连续变量，“手术类型”根据手术是否涉及骨组织进行二分类，因为通常认为骨组织手术对术后疼痛的影响程度与仅涉及软组织的手术不同。

    分别基于术后第1天和第14天的信息，依以下5个步骤，建立慢性术后疼痛发生的两个预测模型：

1. 初始临床候选预测因子包含14个项目，其中所有人口统计学和手术相关因素直接纳入多变量模型中。

2. 由于纳入密切相关的预测因子可能导致共线性，因此在每个疼痛特征均无缺失值的患者中，使用logistic回归检验每种疼痛特征和慢性术后疼痛之间的预测调整关联。在调整分析中P<0.1的疼痛特征将被预选纳入多变量模型中。由于DN4尚未在术后条件下得到验证，且有两项DN4条目需要体检，降低了临床适用性，因此不分析DN4评分的预测价值。

3. 为尽可能消除选择性失访导致的偏倚，使用插补技术对预测变量中的缺失数据进行添补。预测变量中，最大缺失约10%，所以此过程中共创建了10个估算数据集。预测模型在这10个估算数据集上建立，且结果按照鲁宾规则进行合并。

4. 对候选预测变量进行多变量logistic回归，建立预测模型。如变量在回归分析中P>0.05，则将其从最终模型中移除。根据有效样本量决定预测模型中参数的数量。最终以公式方式呈现该预测模型，它们可分别依据术后第1天和第14天的特征，个体化分析术后3个月慢性疼痛的可能性。

5. 评估所构建模型的效能。通过受试者操作特征曲线（AUC）下的面积来量化区分模型效能。通过构建校准图来检查预测概率和观察频率之间的一致性。

    最终模型的内部验证是通过使用自助法（bootstraping）计算区分度和校准度。为了评估模型的外部有效性，在完整收集数据的已验证数据集中，计算AUC以评估区分度和校准度。通过生成校准图，以图形方式评估内部和外部验证模型预测的术后3个月慢性疼痛发生率之间的一致性。

结 果

RESULTS

    本研究从1024名患者的连续样本中，共纳入494名。构建队列共344名，验证队列共150名。

行为学结果慢性术后疼痛的发生率及特点

    手术后3个月，构建队列中的99名（28.8%）和验证队列中的32名（21.3%）患者出现慢性术后疼痛。慢性疼痛的存在会影响功能，因为关于疼痛干扰床上和床下活动的中位得分较高。在构建队列中，出现慢性术后疼痛的患者更可能患有术前慢性疼痛（69.7%比54.7%，P=0.010）、入院前使用更多阿片类药物（15.9%比37.4%，P<0.001）、更多接受骨组织手术（即矫形和创伤外科手术）（P=0.023）。

▲ 图 1

▲ 表 1.患者人口学及临床信息

根据术后第一天数据预测慢性术后疼痛

    疼痛区域内瘙痒，可能是唯一与慢性术后疼痛相关的特征（优势比[OR]=1.82；95%置信区间[CI]，0.95-3.43）。

    在多变量logistic回归中，骨组织手术、术前阿片类药物治疗、最严重疼痛的NRS评分和疼痛区域内瘙痒，被包含在最终预测模型中。以下是个体绝对风险计算的示例。

    根据logistic回归的β系数，个体慢性术后疼痛发生率的基本计算公式为：

    在根据术后第1天情况预测慢性术后疼痛发生率时，模型可表示为如下方程：  

    其中P（CPSP）为术后3个月慢性疼痛发生率；如患者接受骨组织手术，则bonesurgery数值为1，如否则为0；如患者入院前使用阿片类药物，则preop.opioids为1；worst pain score即患者在术后阶段最严重的疼痛的NRS（0-10）；如患者在疼痛区域内同时伴有瘙痒，则pruritus为1。

   模型区分度是可接受的（AUC=0.71；95% CI，0.65-0.77）。校准图显示了预测和观测病例之间，一致性总体良好。其预测性能可通过外部验证得到证实。

根据术后第14天参数预测术后慢性疼痛

    通过评估直至术后第14天和慢性术后疼痛之间的关系，最终选择术后第1天疼痛区域内瘙痒（OR=2.01；95% CI，0.95-4.16）、术后第14天冷感疼痛（OR=3.67；95% CI，1.54-9.00）、术后第14天刺痛（OR=1.81；95% CI，0.91-3.57）作为预测指标。

    在多变量logistic回归中，骨组织手术、术前阿片类药物治疗、术后第14天的NRS和术后第14天疼痛区域内的冷感疼痛与慢性术后疼痛显著相关。在预测模型中，术后第14天的冷感疼痛是发生慢性术后疼痛最主要的危险因素，其次是术前接受阿片类药物治疗。随着骨组织手术和术后第14天疼痛评分的提高，风险进一步增加。

根据术后第14天情况预测慢性术后疼痛发生率的公式如下（四项预测指标均为二分类：是=1，否=0）：

    最终模型在内部验证中显示出良好的区分度（AUC=0.82；95% CI，0.76-0.87）和近乎完美的校准度，在外部验证中几乎完全相同的性能可证实这一点。

▲ 表 2.慢性术后疼痛的最终预测模型

总  结

CONCLUSION

    由于可靠预测慢性术后疼痛仅需四个易获取的预测因子，因此这些预测模型可提醒临床医生进一步评估和治疗有风险的个体。确认手术后2周内出现疼痛区域内的冷感疼痛是一个强有力的预测因素，它是慢性术后疼痛出现的重要危险因素，提示需要改变疼痛处理方法。

原始文献：

van Driel MEC, van Dijk JFM, Baart SJ, Meissner W, Huygen FJPM, Rijsdijk M. Development and validation of a multivariable prediction model for early prediction of chronic postsurgical pain in adults: a prospective cohort study. Br J Anaesth. 2022 Jun 19:S0007-0912(22)00249-5. doi: 10.1016/j.bja.2022.04.030. Epub ahead of print.