肝癌的靶向药物回顾及序贯治疗方案汇总

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肝细胞癌（HCC）患者的治疗策略包括肝移植和手术切除、经动脉和经皮局部治疗，以及全身治疗。为了确保每个患者都能得到最佳治疗，不仅要考虑肝癌的分期，而且要对考虑肝癌的成因。HCC患者的临床决策需要一个多学科团队，纵向地重新评估和调整治疗策略。虽然局部治疗仍然是早期疾病阶段的主要治疗方法，但我们最近看到中期HCC患者的治疗模式发生了转变。与其重复使用局部疗法，不如尽早转变为现在提倡的的系统治疗。

肝癌的多学科讨论

索拉非尼是2007年第一个获准用于肝癌全身治疗的药物。这一里程碑之后是一系列负面试验；直到最近4年，才批准了用于一线和二线治疗的其他药物和组合。

仑伐替尼在REFLECT研究中显示出对索拉非尼的非劣效性，具有较高的客观缓解率，并被批准作为替代一线治疗。

在二线药物中，在索拉非尼之后对3种药物进行了临床研究，并获得了FDA和EMA的批准：瑞戈非尼（RESORCE）、雷莫西尤单抗（REACH-2）和卡博替尼（CELESTIAL）。

上述所有药物都是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），具有不同但部分重叠的通路。值得注意的是，TKIs的一个“共同点”是其血管内皮生长因子受体（VEGFR）活性。越来越多的证据表明，靶向VEGF的治疗不仅对肿瘤血管系统有效，也深刻调节免疫肿瘤浸润。

VEGF信号传导的重要性通过另外两项批准得到进一步稳固：首个单克隆VEGFR2抗体雷莫西尤单抗（REACH-2）被批准用于AFP>−400ng/ml，作为第一个（也是迄今为止唯一的一个）肝癌的生物标志物导向的治疗方案。

作用机制

III期试验的主要疗效和安全性数据

HCC的分子靶向药物汇总

由于有多种药物治疗方案的选择，强烈建议采用序贯全身治疗方案。

一线REFLECT、二线RESORCE和CELESTIAL试验的事后分析表明，采用系统疗法，中位总生存期超过20个月，目前是可行的。中位总生存期可以在多大程度上进一步延长，尤其是在引入阿替利珠单抗/贝伐珠单抗作为标准治疗后，在前线，还有待确定，到目前为止，没有lenvatinib或阿替唑单抗/贝伐单抗。为了改进个体化治疗并避免不必要的肝毒性和不良事件，需要建立能够在治疗前或治疗早期指导治疗决策。

序贯全身治疗

IMbrave150研究证明了VEGFA抗体-贝伐单抗与PD-L1抗体-阿替利珠单抗联合应用的有效性。与索拉非尼相比，这是第一种显示出显著总体生存效益的治疗方法，现在是晚期肝癌标准的一线治疗方案。也标志着HCC向免疫治疗（IO）的过度。

虽然这是EMA批准的唯一IO方案，但FDA根据CHECKMATE-040和KEYNOTE-224的I/II期疗效数据，批准了二线的nivolumab±ipilimumab和pembrolizumab的上市。

目前，以IO为基础的系统疗法不仅在早期作为新辅助/辅助治疗进行研究，而且在中期与局部治疗相结合甚至替代局部治疗。

考虑要点

近年来，肝癌的治疗发生了迅速的变化，出现了许多治疗药物和新的治疗技术。然而，尽管阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为晚期肝癌一线治疗的新选择，但靶向抗血管生成药物仍然是晚期肝癌系统治疗的支柱。在期待开发更多低毒、高效的抗血管生成药物的同时，在基础研究中不断探索其他治疗靶点，寻找其他靶向药物，是肝癌治疗的重要方向。除此之外，整合现有和新兴的治疗技术也是一项重大挑战。

参考文献

Journal of Hepatology 2022 vol. 76 | 208-210

Liver Cancer 2022;11:192–208

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