仁济医院沈南团队揭示代谢酶遗传变异导致狼疮发病的新机制

新闻·提要

近日，国际著名临床医学学术期刊The Journal of Clinical Investigation（影响因子IF=19.456）在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病研究所沈南教授课题组的原创性研究论文《NCF1基因变异通过促进浆细胞样树突状细胞的活化加重自身免疫疾病》（The NCF1 variant aggravates autoimmunity by facilitating the activation of plasmacytoid dendritic cells）。该研究揭示了代谢酶遗传变异促进狼疮疾病进展的分子机制，为狼疮等自身免疫病的精准治疗提供新的方向。

沈南教授介绍，系统性红斑狼疮是一种累及多个器官的系统性的自身免疫病，多发于女性，难以治愈。狼疮在东亚人群中发病率高。据统计，我国有超过100万的狼疮患者，且逐年递增。截至目前，狼疮的发病机制仍未阐明，一般认为遗传因素和环境因素起关键作用。现有的疗法存在很大局限。因此，新的致病机制的阐明将为该疾病提供新的治疗方向。

沈南教授团队前期的研究鉴定了氧化酶关键亚基—NCF1基因编码区的一个错义突变位点在多个人群中与狼疮疾病强相关。在此基础上，该研究进一步深入探索了该突变对狼疮疾病的调控机制。团队通过单细胞测序技术、构建基因突变狼疮模型小鼠等发现了NCF1基因的变异可以导致狼疮关键致病细胞亚群—浆细胞样树突状细胞的内吞体pH水平和活性氧水平的降低。这些变化促进了天然免疫受体的酶解激活、浆细胞样树突状细胞的过度活化以及大量I型干扰素的产生。结果，NCF1突变小鼠呈现更为严重的狼疮疾病进展。

在机制研究的基础上，研究团队进一步发现目前临床上已有的用于治疗狼疮的药物—羟氯喹可以拮抗NCF1基因突变带来的有害影响。因此，NCF1基因变异可以作为遗传标志物，用于指导狼疮疾病中的羟氯喹用药，实现狼疮的精准治疗。同时，该研究也提出靶向提升浆细胞样树突状细胞内吞体的pH和活性氧水平，既可以有效缓解狼疮疾病的进展，又能避免广谱免疫抑制所带来的副作用，具有很大的临床转化价值。

近十年来，沈南教授团队持续致力于树突状细胞在自身免疫病中的功能研究。在遗传学发现基础上，研究团队围绕遗传变异和代谢异常对树突状细胞功能的调控，以及不同树突状细胞亚群在自身免疫病中的作用机制等展开研究，取得了一系列成果。

该研究论文的第一作者是仁济医院风湿病研究所的孟尧博士、马健阳博士、姚超博士和深圳福田风湿病专科医院的叶志中主任医师，通讯作者为沈南教授和周海波副研究员。本研究得到了国家自然科学基金等多项课题的资助和仁济医院实验动物平台的支持。