50岁女性，AKI+ 血IgA λ 单克隆蛋白升高

50岁女性，出现急性肾损伤 (AKI)，Scr从4个月前的1.25 mg/dL上升的3.72mg/dL。血清蛋白电泳和免疫固定显示 IgAλ 单克隆蛋白2.1g/dL，κ游离轻链为12.8mg/dL，λ为8.42mg/dL，κ/λ为1.52，血IgA水平为2280mg/dL。骨髓活检未显示任何单克隆浆细胞群。既往有7 年的乳腺癌病史和40 年的霍奇金淋巴瘤病史

1、免疫荧光

常规免疫荧光显示IgA、κ和λ在间质中为阳性，λ阳性率基本等同于κ

2、光镜

小球基本正常，间质大量浆细胞浸润，大部分细胞为CD3+（图B），少量为CD20 + （图C）

3、电镜

未做

随访：

• 患者接受强的松治疗，Scr下降至 1.8 mg/dL，强的松逐渐减量并最终停药 

• 在停用强的松三个月后，Scr升高至 4.0 mg/dL，IgA 水平为 2360 mg/dL，进行第二次肾活检

        常规免疫荧光显示IgA（图C）、κ （图D）和λ （图E）在间质中为阳性，λ阳性率远远大于κ

      仍然有斑片状间质性细胞浸润，原位杂交显示为 λ限制性浆细胞（图A为κISH，图B为λISH）

Q

诊断与鉴别诊断？

诊断与随访

诊断：

• 间质性肾炎（IgA λ限制性浆细胞浸润）

随访：

• 用 HLC 抗体对第一次活检标本做回顾性染色，显示IgA λ 阳性细胞 (图E) 与 IgA kappa 阳性细胞 (图D) 的比例为 9:1 

• 患者重新使用强的松，Scr降至 2.02 mg/dL，处于平稳状态 

• 进一步评估发现ANA 1:160（正常<1:80）呈斑点状，类风湿因子 94 IU/mL（正常<15 IU/mL），SS-A IgG >8.0 U（正常< 1.0 U），SS-B IgG 阴性。唾液腺活检显示淋巴浆细胞性唾液腺炎，符合干燥综合征。重复骨髓活检显示 < 5% 的 λ 轻链限制性浆细胞。PET扫描未显示任何溶解性骨病变或浆细胞瘤 

• 最终诊断为原发性干燥综合征+ IgA MGUS  

• 考虑到肾脏内浆细胞的单克隆性质，开始给与抗 CD38 单克隆抗体（达雷妥尤单抗） 

• 三个周期的达雷妥尤治疗后，Scr下降至 1.96 mg/dL。血清蛋白电泳和免疫固定电泳显示 IgA λ 单克隆蛋白转阴，κ 为 3.06 mg/dL，λ 为 2.68 mg/dL，比率为 1.14。血 Ig A 水平趋于下降至 389 mg/dL

• 第 6次达雷妥尤单抗治疗周期，IgA 水平再次升高至 608 mg/dL，Scr上升至 2.11 mg/dL。添加硼替佐米和地塞米松治疗，硼替佐米 4 个周期后，IgA 水平下降至 118 mg/dL，Scr下降至 1.82 mg/dL

• 由于体位性低血压、肌肉疼痛和腹泻，患者停用硼替佐米，继续服用达雷妥尤单抗和地塞米松。Scr持续改善（1.76 mg/dL），IgA 保持在正常范围内（287 mg/dL），M 蛋白仍然为阴性

原发性干燥综合征+ MGUS TIN 

• 原发性干燥综合征（pSS）累计肾脏的机制：环境因素、遗传因素和病毒导致上皮损伤和唾液腺自身抗原的释放，触发遗传易感个体中 1 型和 2 型干扰素 (IFN) 的释放，导致持续 B 细胞、T 细胞活化；这些免疫复合物、自身抗体、浸润的免疫细胞进一步损伤小球、小管和间质 

• 据报道，22% 的 SS 患者有MGUS，大部分病例为单克隆 IgG和IgM 

• 小管间质性肾炎（TIN） 是pSS 最常见的肾脏表现 ，经常表现为多克隆的浆细胞浸润。迄今为止，只有几例报道伴有 MGUS TIN 的 pSS 病例

• 与常规IF的球蛋白抗体不同，HLC 抗体靶向球蛋白 CH1 和 CL 连接处的构象表位（如下图所示）

• HLC 的免疫荧光可用于某些肾小球肾炎 在常规 IF 上存在疑似单克隆沉积物，而没有任何实验室或临床证据表明单克隆球蛋白病或淋巴瘤 

• 在本病例中，第一次活检中常规IF无法识别单克隆 IgA λ 浆细胞，但使用 HLC 抗体 IF 清楚地显示了这一点 

• 考虑第一次肾活检中的原始病变是干燥综合征继发的富含浆细胞的浸润。类固醇治疗能去除大部分多克隆浆细胞，但留下对类固醇耐药的单克隆浆细胞，然后在第二次活检中这些浆细胞的IF更加明显