检测新方法，尿生物标志物DNA甲基化检测在上尿路上皮癌中的价值

近期一项评估尿液样本中DNA甲基化水平检测在UTUC诊断中的价值的研究发表在The Journal of Urology上，医脉通整理如下。

 背景  

UTUC初始分期是决定保守治疗还是根治治疗的关键。UTUC的诊断通常包括CTU、尿细胞学检查和输尿管镜检查（URS）。CTU的诊断精度较高，但是和URS结果间的一致性较弱。尿细胞学检查是欧洲泌尿外科协会（EAU）指南推荐的唯一的尿液检查，尽管其对高级别UTUC的敏感度为56%。相反，URS是筛选进行保肾治疗患者的可靠工具，在患者保守治疗后的随访过程中发挥重要作用。然而，UTUT活检的漏诊/误诊率高达22%，这部分患者存在术后并发症和肿瘤细胞在上尿路（UUT）扩散的潜在风险。

膀胱癌（BC）的一些生物标志物，如荧光原位杂交技术（FISH）、uCyt+、NMP22等已被用于检测UTUCs，但尚未引入临床实践。尿路上皮癌中DNA甲基化可能是一种高性能的诊断和预后生物标志物，因为它代表了肿瘤进展的关键步骤。EpiCheck是一种为BC设计的尿液测试，总体和高级别疾病敏感性分别为68.2%和95.1%，阴性预测值（NPV）分别为95.1%和99.3%，显著减少膀胱镜检查。BC和UTUC可以被认为是“双胞胎”，共享形态学、预后因子和基因组突变。因此，研究者假设EpiCheck可能在UTUC的诊断和监测中发挥作用。本研究旨在探讨EpiCheck在UTUC诊断和监测中的表现，并与尿细胞学检查进行比较。

研究方法  

本项单臂、盲法、前瞻性、单中心研究纳入接受输尿管镜检查的疑似UTUC患者。输尿管镜检查前采集膀胱和UUT样本进行细胞学检查和Epiccheck检查，并对两种检查的结果进行比较。

研究结果  

患者数据

研究共纳入86例患者，使用EpiCheck对83/86（97%）例UTT样本和73/75（97%）例膀胱样本进行了诊断。UUT样本和膀胱样本中，组织学确认的UTUC患病率分别为57%（95%CI，45%-68%）和58%（95%CI，45%-69%）。患者数据见表1。

表1 患者人口学资料

测试表现

EpiCheck的检查结果与样本体积和质量无关（表2）。尿混浊与膀胱样本EpiScore较低有关[Beta（95%CI）-33.9（-60.5；-7.2）；p=0.014]。与低级别肿瘤相比，EpiScore和EpiCheck与高级别UTUC直接相关（p＜0.003），与患者既往尿路上皮癌病史无关（表2）。

表2  EpiCheck和EpiScore结果的单因素逻辑和线性回归分析结果

整体上看，在UUT样本中，39/47例患者EpiCheck阳性，29/36例患者EpiCheck阴性，敏感度和特异性分别为83%（95%CI，69%-92%）和81%（64%-92%，表3）。EpiCheck检测UTUC的NPV和阳性预测值（PPV）分别为78%（95%CI，65%-87%）和85%（95%CI，74%-92%）。诊断的准确率为82%（95%CI，72%-90%）。

在膀胱样本中，EpiCheck检测的敏感性为55%（23/42，95%CI，39%-70%），特异性为81%（25/31，95%CI，63%-93%）。NPV和PPV分别为57%（95%CI，48%-66%）和79%（95%CI，64%-89%）。诊断的准确率为66%（95%CI，54%-77%）。

表3 不同肿瘤分层的EpiCheck结果

与尿细胞学比较

分析UUT样本（n=80）和膀胱样本（n=68）中EpiCheck和细胞学检查的性能。在UUT样本中，EpiCheck和细胞学检查的敏感性/特异性/PPV/NPV分别为83%/79%/84%/77%和59%/88%/87%/61%（表4）。EpiCheck 结果显示45/80（56%）例患者需要进行URS，UTUC漏检率17%，不必要的URS率为9%。而细胞学检查结果显示31/80（39%）例患者需要进行进一步检查，UTUC漏检率49%，不必要的URS率为4%。

在膀胱癌样本中，EpiCheck和细胞学检查的敏感性/特异性/PPV/NPV分别为51%/79%/77%/55%和33%/90%/81%/50%。EpiCheck 结果显示26/38（38%）例患者需要进行URS，UTUC漏检率49%，不必要的URS率为9%。而细胞学检查结果显示13/68（19%）例患者阳性，UTUC漏检率67%，不必要的URS率为4%

表4 UTT样本中EpiCheck和细胞学检查的敏感性和NPV分析

亚组分析

在UUT样本中，EpiCheck对高级别UTUC或CIS的敏感性/NPV优于细胞学检查（96%/97% vs 71%/86%），CIS的检出率为100%（表4）。在多病灶UTUC中，EpiCheck（91%/97%）的检测性能优于细胞学检查（64%/92%）。在膀胱样本中，EpiCheck和细胞学检查对高级别UTUC或CIS的敏感性/NPV分别为71%/88%和59%/87%（表5）。这种差异与高级别乳头状肿瘤有关，其中EpiCheck的敏感性/NPV为80%/93%，对比细胞学检查的53%/87%。但是，2例CIS患者膀胱样本EpiCheck阴性。重要的是，在初治或有BC或UTUC病史的患者中，EpiCheck的表现优于细胞学检查。

表5 膀胱样本中EpiCheck和细胞学检查的敏感性和NPV分析

随访

中位随访时间25个月（14-31个月）时，1/36（2.8%）例未诊断为UTUC（且EpiCheck检测阴性）的患者因T1期高级别UTUC接受了输尿管肾切除术。诊断为UTUC的患者中，仅1/47（2.1%）例患者EpiCheck检测阴性并接受肌层浸润性UTUC（pT3期）的治疗。

结论  

EpiCheck检查可能会改变UTUC的评估与患者管理，减少不必要的检查程序，同时不影响诊断的有效性。本研究的数据支持进行多中心前瞻性随机试验进行验证。

参考文献

Angelo Territo, Andrea Gallioli, Pietro Diana, DNA methylation urine biomarkers test in the diagnosis of upper tract urothelial carcinoma: results from a single-center prospective clinical trial. The Journal of Urology. Accepted Date: 28 Apr 2022. DOI: 10.1097/JU.0000000000002748.

编辑：LR 审校：LR

执行：LR

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