徐燕教授：明析六大问题，厘清骨髓瘤MRD检测临床应用思路

近年来，微小残留病（MRD）在血液肿瘤及实体瘤领域都是备受关注的疗效评价及监测指标，被认为对指导临床治疗、改善患者预后具有重要价值。目前已有包括二代测序、流式及影像学等在内的多种检测方法（表1）供临床选择与应用。

表1 国际骨髓瘤工作组（IMWG）推荐的骨髓瘤MRD检测技术

在骨髓瘤患者的管理中MRD的应用，除外检测技术，临床还存在哪些必需要明确的问题，在近日召开的“POMY&JPAC论坛·多发性骨髓瘤问与答”会议中，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）徐燕教授进行分析与讲解，引导与会专家对于MRD检测进行了更加深入且系统的思考，启发临床实践。

Q1

MRD的检测时间与间隔如何确定？

当前，已有包括POLLUX、CASTOR、MAIA在内的多项临床研究均将MRD作为一个研究终点指标，在这些研究中，对受试者MRD的检测时间及检测间隔都进行严格的规定，要求的患者状态多为（可能）完全缓解（CR）/严格意义上的完全缓解（sCR），检测的时间和间隔具体如表2所示。

表2 不同临床研究中MRD的检测时间及间隔

基于当前已有的认识，NCCN指南（2021.v3）指出，所有缓解类别都需要在开始任何新疗法之前随时进行两次连续评估，但对于MRD，无需进行两次连接评估，建议在每个治疗阶段后进行MRD检测，如诱导后、高剂量治疗/自体造血干细胞移植，以及巩固或者维持治疗后。同时，还明确了仅在可能CR时才应启动MRD检测。

Q2

MRD是否会取代传统危险分层对预后的评估作用？

事实上，对于这一问题，既往已有多项荟萃分析进行了探索，希望给予临床以解答。

2020年，发表在JCO杂志的一项分析纳入PETHEMA/GEM2012MENOS65研究中的458例骨髓瘤患者数据，结果显示，无论患者的R-ISS分期、细胞遗传学如何，MRD阴性均可大幅度降低患者的疾病进展或死亡风险。那是否MRD就能完全取代传统的危险分层方式在对骨髓瘤患者预后评估中的作用呢？答案是否定的。

今年发表在Blood上的一项荟萃分析对POLLUX、CASTOR、ALCYONE、MAIA四项III期临床试验数据进行了汇总，所纳入的患者人群包括了初治，也包括了难治复发的骨髓瘤患者。结果显示，对于试验组整体而言，获得≥CR的患者，无论初治还是复发难治，MRD阴性率均可达到50%~60%；但对于其中的细胞遗传学高危患者，在相同的情况下，MRD阴性率则仅为15%~30%，提示这些高危患者获得MRD阴性的比例会更低。

由此可见，在当前骨髓瘤患者的预后评估中，MRD状态检测与包括细胞遗传学危险度分层在内的静态评估，应该是互为补充。

Q3

MRD转阳后是否即预示着疾病的早期复发？

早在2017年，有研究即对这一问题进行了探索分析，结果提示MRD转阳预示着疾病复发，研究通过分析RV-MM-EMN-441研究中至少获得很好部分反应后复发的23例患者，这些患者在巩固治疗后、维持治疗3和6个疗程后，以及此后每6个月，都会评估MRD。结果显示，MRD转阳后，患者至生化复发的中位时间为4个月，至临床复发的中位时间为9个月。

此外，另有研究观察到，在MRD的监测过程中，与MRD阴性或者MRD阳性，但克隆细胞逐步减少的患者相比，MRD阳性且克隆细胞呈现稳定或者逐渐上升趋势的患者PFS显著缩短（P＜0.001）。

以上研究均提示了MRD对于疾病复发的早期预测价值。

Q4

MRD的评估是否需要进行多种模式？

对于骨髓、外周血和影像学三种MRD评估模式，是应该同时应用，或者依次进行，还是选择其一种模式即可？研究提示，流式结合影像学进行多维度的MRD评估，有助于临床更好地评估预后，流式检测和影像学检查双阴性的患者，往往可获得更长的PFS。

Q5

药品注册临床试验是否能够以MRD作为一个主要终点？

2020年，Munshi NC团队在Blood上发表了一项大型荟萃分析，纳入44项含PFS数据的临床研究和23项含OS数据的临床研究，共1.2万余例多发性骨髓瘤患者。结果证实，MRD阴性作为治疗终点（包括制定治疗策略），均可提示更好的生存结局，无论评估MRD的敏感性阈值是多少、患者的细胞遗传学风险如何、MRD评估方法、患者的临床缓解深度以及维持治疗前或开始维持治疗后12个月。如果患者为MRD阴性，即能提示其能获得更好的PFS和OS。

因此，MRD被认为是可以替代PFS和OS的一个主要研究终点指标，可以作为药物监管机构批准临床用药的评估标准。

但尽管如此，有专家指出，将MRD作为主要研究终点仍面临着一个主要挑战，即缺乏统一的、标准化的检测技术。IMWG推荐，建议用二代测序（NGS）取代ASO-PCR及RT-PCR，二代流式（NGF）取代传统的8色或10色流式检测，敏感度至少应达10-5。

Q6

MRD是否可以指导临床诊疗？

MRD是否可以指导临床诊疗是这一指标临床应用中的关键问题，早在2019年的ASH会议上，即有研究者给予了推荐，具体如下图所示（图1）。简而言之即为，初始治疗后，如MRD阴性，患者可以直接进入维持治疗；如果MRD为阳性，可以用ASCT来进行巩固治疗。此外，在维持治疗中，也可以根据MRD状态来指导治疗方案的选择。

图1 MRD在多发性骨髓瘤患者中进行临床应用的可能方案

但不得不承认，我们在MRD指导临床诊疗方面还有多问题有待深入探索，包括对于诱导治疗后，MRD阳性患者的治疗应如何选择；而MRD阴性患者是否可以减少巩固治疗？持续多长时间的MRD可以考虑递减或者停止治疗？自体移植治疗后是否需要在MRD阴性状态失去后进行挽救治疗等。值得期待的是，为了让MRD能更好地指导临床实践，目前在全球范围内有多项临床研究正在进行当中，主要是在巩固治疗、维持治疗及MRD复发三大节点时的治疗选择，让我们拭目以待（图2）。

图2 *注：图片来源于本场学术会议中王亚非教授的报告幻灯

小 结

在多发性骨髓瘤领域，近年来，随着新药的不断涌现，临床疗效不断提升。但临床并不满足于此，专家学者们希望能乘科技及创新治疗手段之风，能让患者进一步活得更长且活得更好。对于MRD检测对于多发性骨髓患者的预后指导价值已毋庸置疑，结合传统预后分层体系，利用多种技术对MRD进行多维度评估，或能帮助临床更好地预测多发性骨髓瘤患者的预后。未来，MRD是否能在更多层面指导临床决策，让我们期待更多的循证医学结果。

CRC：MED-ONC-CN-3021

Approved Date：2022-06-16

专家介绍

徐燕

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

医学博士、副主任医师、硕士生导师。1998年毕业于天津医科大学；2002-2007北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2015.7-2020.7哈佛大学Dana-Farber癌症研究院博士后。

研究方向：多发性骨髓瘤的发病机制与有效治疗策略研究。

学术任职：中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤学组委员；中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员；天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员。

主要学术成就：以第一作者或通讯作者在Blood、Stem Cells Dev、Leuk Lymphoma、Clin Lymphoma Myeloma Leuk等杂志发表SCI论文近10篇；主持国家自然基金一项、教育部新教师基金一项，作为主要成员参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金重点项目、创新工程等。

编辑 | 寒林

审核 | 徐燕

排版 | Winnie