Nature：首次构建出人类性腺发育的细胞图谱，鉴定出参与人类性别决定的细胞类型

在一项新的研究中，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所等研究机构的研究人员绘制出首个人类两性性腺发育的大规模细胞图谱，作为绘制人体所有细胞类型的人类细胞图谱（Human Cell Atlas, HCA）计划的一部分。他们鉴定出新的细胞类型，包括那些表达“性别决定”基因的细胞类型，它们开始了决定一个人是否会成为表型上的男性或女性的过程。该细胞图谱将在改善生育治疗中的配子培养和理解生殖条件（比如性别发育差异）方面具有革命性的意义。相关研究结果于2022年7月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Single-cell roadmap of human gonadal development”。

性腺在人类发育中起着关键作用。在成熟为女性的卵巢或男性的睾丸之前，它们决定了生物性别，产生生殖所需的卵子和精子。

发育的早期几周是非常动态的，这一过程中伴随着细胞类型迅速出现和消失。这使得研究导致性别决定和随后分化为睾丸或卵巢特异性细胞的事件具有挑战性。虽然我们对性腺发育的大部分知识来自于小鼠研究，但不确定这些知识有多少能真正转化为人类。

在这项新的研究中，这些作者着手绘制第一个大规模的人类两性性腺发育的细胞图谱，以表征细胞在生命早期成为睾丸或卵巢的路线。他们利用单细胞测序和空间转录组学分析了人类性腺组织的大约50万个细胞，涵盖了怀孕的第6至21周。他们还在小鼠中生成了一个类似的细胞图谱，他们用它来了解人类和小鼠生物学的相同或不同之处。迄今为止，这是在时间和空间方面最详细的发育中的性腺图谱。

单细胞技术和空间技术的结合使得这些作者不仅能够确定哪些基因在单个细胞中表达，而且还能了解组织内不同细胞类型的排列以及细胞之间如何对话。这是破译发育中的配子在性腺内成熟成为精子或卵子时如何与相邻细胞相互作用的关键。

人类和小鼠性腺和性腺外组织单细胞图谱。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04918-4。

这些作者确定了人类特有而小鼠没有的基因表达模式。值得注意的是，他们确定了最先表达 “性别决定”基因的细胞类型，该基因启动了决定未分化的性腺是否会成为睾丸或卵巢的过程。这种被命名为早期支持性腺细胞（Early Supporting Gonadal Cell, ESGC）的细胞类型被发现在受孕后六周左右达到高峰。ESGC在人类和小鼠中都存在，然而它们的基因表达模式在这两个物种中是不同的。

论文共同第一作者Luz Garcia-Alonso博士说，“性腺发育是一个复杂的过程，只有在单细胞分辨率下，你才能开始看到参与性别分化的所有细胞类型，并能缩小这一过程发生的时间框架。ESGC的表征及其在起始性别决定方面的作用是一个令人兴奋的发现，它将帮助科学家们更好地了解人类发育的这一关键时期。”

另一个关键发现是睾丸中的特定巨噬细胞（一种免疫细胞）群体。其中的一个巨噬细胞群体类似于在大脑中发现的巨噬细胞，而另一个巨噬细胞群体类似于在骨骼中发现的巨噬细胞。

论文共同第一作者Valentina Lorenzi说，“考虑到睾丸、大脑和骨骼的用途非常不同，在性腺中发现我们习惯于在其他器官中看到的巨噬细胞群体是非常迷人的。然而，将每个器官的免疫需求进行比较，可以帮助我们理解这些巨噬细胞在体内任何地方的作用。从进化的角度来说，如果你有一种可能在其他地方有用的生物功能，为什么不利用它呢？”

这些数据的应用之一将是更好地了解性别发育差异（differences in sex development, DSD）。虽然性别发育差异最近成为与体育有关的头条新闻，但它包括一系列情况，即一个人的染色体、性腺或解剖学上的性别是不典型的。这些作者在确定早期性腺发育过程中出现的细胞类型的人类特异性基因表达模式方面的努力，将被证明有助于改善对性别发育差异的管理。

论文通讯作者Roser Vento-Tormo博士说，“这个大规模的性腺发育细胞图谱是对人类细胞图谱计划的一个有价值的补充，它将使人类生物学的这一引人入胜的复杂领域的研究成为可能。我完全期待这些数据能进一步促进我们对性发育、不孕不育和生殖疾病差异的理解。”

参考资料：

Luz Garcia-Alonso et al. Single-cell roadmap of human gonadal development. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04918-4.