英矽智能的AI平台，发现治疗渐冻症的潜在新靶点

肌萎缩侧索硬化症 （ALS） ，又称为渐冻症，是一种罕见且致命的神经肌肉疾病，其特征是控制肌肉自主运动的上下运动神经元的渐进性退化。ALS 是最常见的运动神经元疾病，患者确诊后的平均预期寿命为2-5年, 患者通常会经历无痛性肌无力，最终因呼吸衰竭而死亡。 遗憾的是，目前已获批的 ALS 药物并不能逆转患者的任何神经退行性变，部分接受治疗的患者甚至没有显示出任何临床获益，ALS 领域存在大量未被满足的临床需求。 近日，英矽智能 （Insilico Medicine） 与  Answer ALS、约翰霍普金斯大学医学院、哈佛医学院附属麻省总医院，梅奥医学中心、清华大学以及福贝生物的研究人员合作，在 Frontiers in Aging Neuroscience 期刊发表了题为： Identification of Therapeutic Targets for Amyotrophic Lateral Sclerosis Using PandaOmics – An AI-Enabled Biological Target Discovery Platform 的研究论文。 该研究利用英矽智能自主研发的人工智能生物靶点发现平台 PandaOmics™ 确定了许多此前从未报道过的肌萎缩侧索硬化症 （ALS） 潜在治疗靶点 。 在发现的28个靶点中，有18个靶点已在 c9ALS 果蝇模型中得到验证，证实可以适度或强效减缓眼部退化。这些发现不仅证明了 PandaOmics™ 可以加速发现全新靶点，同时也为 ALS 患者未来的治疗方向提供了新希望。 论文第一作者，英矽智能副总监、应用科学负责人潘颖博士表示：“ 在英矽智能，我们的工作重心是使用人工智能来发现针对 ALS 等无药可医的疾病的创新疗法。这项研究的结果及其对 ALS 患者的意义非常鼓舞人心。 ” 英矽智能创始人兼联合首席执行官 Alex Zhavoronkov 博士表示：“ 这项合作研究表明，将人类智能与人工智能相结合，可以让我们在那些具有高度未被满足临床需求的疾病获得突破，发现新靶点。这项研究仅仅只是开始。 ” 清华大学教授、福贝生物创始人鲁白博士表示：“ 从由人工智能驱动在海量数据集中发现靶点，到在多个模型系统中 （苍蝇、小鼠、iPSC） 进行生物验证，再到通过研究者发起的试验 （IIT） 进行快速临床测试，这代表了一种新的趋势，有望大大降低药物开发的成本和时间。更重要的是成功率的提升，特别是针对神经退行性疾病而言。我们非常高兴成为这个国际研究团队的一部分，并期待之后对这些新靶点展开临床验证。 ” 利用PandaOmics™发现潜在靶点 为了探索潜在的 ALS 靶点，英矽智能利用 PandaOmics 分析了多个公开的中枢神经系统 （CNS） 组织的转录组学数据集，以及 Answer ALS 提供的由患者的诱导多能干细胞分化而来的运动神经元 （diMN） 样本的转录组和蛋白组学数据。每个数据集里，ALS 患者均被分为家族性和散发性这两个亚型。针对不同样本组织、ALS 亚型和组学类型，研究人员都对病例和对照样本进行了比较。属于同一组的所有病例-对照样本比较被放在同一个汇总分析中，总共产生了六个汇总分析。 对于每个汇总分析，PandaOmics 使用两套新颖度设置 （高置信度和新颖度） 并结合组学打分、文本打分和成药性筛选对靶点进行了优先排序，一共产生了 28 个具有潜力的靶点。之后研究人员进一步使用 C9ORF72 基因组编辑的果蝇模型 （c9ALS果蝇模型） 来模拟 ALS 最常见的基因变异从而进一步验证这些靶点，以确定它们与疾病的功能相关性。通过 RNA 干扰 （RNAi） ，在果蝇模型中抑制目标靶点 （goi） 的表达，并根据果蝇眼睛退化程度进行评分，可以确定 goi 对神经退行性变的影响。 研究流程 ：PandaOmics 使用公开的 CNS 组织数据集和 Answer ALS 提供的 diMN 数据进行靶点识别。靶点被分为两类：用于进一步研究的全新靶点和用于药物再利用的靶点。这些靶点将被公开在 ALS.AI 网站上。研究人员将收集 ALS 权威学者的反馈，以选择最佳的候选靶点用于进一步验证。研究人员进一步使用体内和体外模型验证被选定的靶点。 研究发现ALS全新治疗靶点 研究人员从 CNS 和 diMN 样本中确定了17个高置信度靶点和11个全新治疗靶点，这些靶点被披露在已发表论文和 ALS.AI （https://als.ai/） 上。研究人员发现 ALS 病理学中的几个明确的特征通路被扰乱，包括免疫系统、RNA 代谢、兴奋性毒性及程序性细胞死亡。CNS 数据主要反映 ALS 的晚期特征 （即神经元细胞死亡、神经炎症） ，而 diMN 样本的结果更可能与早期特征 （即DNA损伤、谷氨酸毒性） 相关。diMN 和 CNS 样本的结合使用有助于全面了解 ALS 疾病进展。研究人员在 c9ALS 果蝇模型中验证了26个靶点，结果显示其中18个靶点的抑制，被证明可以减缓神经退行性变，而 RPS6KB 的抑制起相反作用。下图展示了通过 RNA 干扰 （RNAi） 强效减缓果蝇眼部退化的代表性图像。该项研究证实了 PandaOmics™ 可以识别在 ALS 神经退行性变中起潜在作用的治疗靶点。 在果蝇模型中，对应于8个此前未报道过的人类基因的果蝇直系同源基因的缺失强效减缓 C9orf72 介导的神经退行性变。(A) 表达 (G 4 C 2 ) 30 的果蝇眼部退化程度评分，从 -4到2。表达(G4C2)30的对照果蝇，表现出眼部退化，得分为0。对目标基因（goi）进行 RNA 干扰从而减缓眼部退化程度的范围为-4 到2，负数对应眼部退化程度减少，正数对应眼部退化程度增加。(B) 在26个靶点中，使用RNA干扰抑制其中18个靶点可强效或适度（得分≤ -2）减缓眼部退化。(C) 更重要的是，对应于8个此前未报道过的人类基因（见括号内）的果蝇直系同源基因的缺失强效减缓神经退行性变。 人工智能平台的潜力 该项研究旨在利用 PandaOmics™ 来发现 ALS 的全新靶点和药物再利用靶点。这是英矽智能发表的第一篇通过体内验证展示 PandaOmics™ 靶点发现能力的论文。这些潜在靶点是从 ALS 患者死后 CNS 组织和患者 iPS 细胞分化而来的运动神经元中发现的，并在 c9ALS 果蝇模型中得到进一步验证，这些交叉验证有力展现了 AI 发现的靶点与 ALS 发病机制之间的功能相关性。总而言之，该项研究证实了人工智能可以加速靶点发现，将时间从几年缩短至数月，并为寻找针对 ALS 和其他疾病的潜在疗法指明了方向。 

论文链接 ： https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.914017/full