刘景丰教授：中国早期肝癌诊疗

作者/张辉 刘景丰（福建医科大学附属肿瘤医院）

原发性肝癌是严重威胁我国人民生命健康的一种常见恶性肿瘤[1-3]。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型，占比约85-90%。多数患者在确诊时已为疾病晚期，治疗方案有限，且生存期大幅缩短[4]。自2007年以来，中国多地启动肝癌相关早期筛查项目，带来的社会效益不仅体现为5年生存率的升高，且伴随更多早期肝癌患者的检出，可接受局部治疗方案的患者比例有所升高。因此，早期肝癌临床管理的重要性日益凸显[5]。在《国际医院药学》杂志2021年《人血白蛋白 ：聚焦肝脏疾病》专刊上，福建医科大学附属肿瘤医院刘景丰教授发表《中国早期肝癌诊疗》一文，重点介绍了肝癌高危人群的筛查方法和临床管理方案，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

01、肝癌高危人群的筛查

目前中国针对肝癌高危人群筛查已制定相关指南及临床实践规范。《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》指出，以下人群属于肝癌高危人群：具有HBV或HCV感染，长期酗酒，非酒精性脂肪性肝炎，食用被黄曲霉素污染的食物以及有肝硬化、肝癌家族史等人群[6]。对于肝癌高危人群的病人，推荐使用超声和甲胎蛋白（AFP）进行筛查。AFP结合超声，较单独使用超声能明显提升筛查的敏感度[7,8]。我国《原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020版）》则对肝癌危险人群进行了更为细致的分层，并提供了相应的监测间隔和工具[9]。

02、临床管理

1. 可切除患者的外科治疗

中国肝癌临床分期标准采用CNLC四期分期法。手术指征多适用于CNLC Ia、Ib、IIa期且肝储备功能良好的患者。IIb期则成为手术获益的分界点，部分患者如肿瘤局限于同一肝段或同侧半肝，或通过术中射频消融（RFA）可清除范围外的病灶 , 手术治疗可能依旧是更佳的治疗选择。

肝切除术需兼顾彻底性与安全性。彻底性指无论单发或是多发性病灶，均可通过外科手术完整切除，切缘无残留肿瘤，且无肝段以上脉管侵犯的影像学特征，无肝外转移性肿瘤，或仅有可切除的单个转移肿瘤。安全性指术后保有足够功能肝组织以实现代偿，降低手术死亡率并减少并发症风险。

腹腔镜与常规开腹手术均为肝切除可选术式。对于少于3段以内的小部分肝切除或病灶靠近肝脏边缘的局部，腹腔镜下肝切除是优选方案。腹腔镜下射频消融有利于保留更多功能性肝组织，因此对于合并肝功能损伤患者，可考虑采用此种治疗方式。

术后2个月通过B超、CT和/或MRI检查肿瘤病灶残留或复发，另外可结合术后AFP、异常凝血酶原复合物II等生化指标的复常情况帮助判断根治性切除与否。

2. 辅助/新辅助治疗

肝癌患者接受肝切除术后5年复发率高达50-70%，但目前尚无全球公认的术后辅助治疗方案。高复发风险肝癌病人术后行预防性TACE治疗具有延缓复发及延长生存的效果[10]。因此，中国临床肿瘤学会指南建议对有残余病灶、多结节、肿瘤长径>5cm以及血管侵犯的病人术后常规行TACE治疗[11]。

多项回顾性研究显示，索拉非尼用于高危复发患者术后辅助治疗具有一定价值[11]。但一项III期STORM研究却得出了相左的结论[12]。

新辅助治疗的手段包括TACE及靶向治疗、免疫治疗，既可单独应用，也可联合应用。目前尚无足够证据证明术前TACE治疗可以改善可切除肝癌患者的预后，因此，目前各指南均不推荐对单发孤立性大肝癌行术前TACE。但对于TACE后达到病理学缓解的病人，TACE联合手术相较于单独手术可以显著改善预后[13-15]。LEAP-012、ALTER-H-004等研究探索了TACE联合靶向药物仑伐替尼、安罗替尼作为新辅助治疗的价值，其结果值得期待[16,17]。

3. 围手术期人血白蛋白的应用

肝脏是人体合成白蛋白的重要脏器，也是内源性白蛋白的唯一来源[18]。肝癌及肝脏相关病变使得机体合成白蛋白能力大幅降低；加之接受外科治疗的患者术中伴随出血导致白蛋白大量流失，以及术后组织创伤引发血管通透性增加，白蛋白渗漏至组织液中，从而引发血清白蛋白水平显著下降。

术前血清白蛋白水平往往被认为是肝癌患者术后重要的预后指标。一项回顾性研究结果表明，术前血清白蛋白<35g/L的人群，其术后腹腔内感染发生率显著高于术前≥35g/L人群（22.73% vs 9.83%, p<0.005）[19]。术前血清白蛋白水平同样可预测肝切除术患者远期预后。一项在接受肝切除术的肝内胆管癌患者中进行研究显示，术前血清白蛋白≤4.2g/dL人群无病生存期及总体生存期显著短于＞4.2g/dL人群[20]。

肝切除术后低水平血清白蛋白亦是重要的独立预测因子。对于肝功能正常的肝脏移植供体，肝脏切除术后2日最低血清白蛋白≤3.0g/dL人群相比＞3.0g/dL人群，术后胸腔积液发生风险增加69%[21]。另外一项回顾性分析纳入了998名接受了活体肝移植患者，术后血清白蛋白＜3.0g/dL人群，不仅死亡率显著高于≥3.0g/dL人群，且ICU停留时间更长，后者与急性肾损伤风险升高相关[22]。

目前，肝切除、肝移植围手术期不同阶段输注人血白蛋白的临床获益均积累了一定的临床循证数据。对于肝移植供体在肝脏切除术术中给予人血白蛋白输注，可提升术后2日血清白蛋白水平，并显著降低术后胸腔积液发生率[21]。除此以外，作为血浆胶体渗透压的主要贡献者，术后及时输注人血白蛋白有利于重要脏器的灌注及功能维持。一项回顾性分析发现，接受正位肝移植术患者术后输注人血白蛋白，相比对照组显著降低术后多脏器SOFA评分[23]。

我国相关临床专家共识对于肝切除术围手术期人血白蛋白的使用有着明确的推荐。《肝切除术围手术期管理专家共识》（2017年版）指出：肝切除术围手术期合理使用人血白蛋白可有效防治术后低蛋白血症，有利于术后病人的康复（证据等级：Ⅲ、B）[24]。另外，《肝切除术后加速康复中国专家共识》认为，对于具有肝硬化、门静脉高压等基础病变的患者，“肝切除术后合理使用多种方式预防和治疗腹腔积液，包括控制性补液、输白蛋白提升胶体渗透压、小剂量利尿剂应用以及使用特利加压素（证据等级：中，推荐等级：强烈推荐）[25]。”

然而，肝癌围手术期人血白蛋白的临床应用依旧有许多空白需要填充，如白蛋白确切的输注时期、输注剂量，及基于易评估、可量化指标的干预目标。未来需进一步开展高质量的随机对照临床研究予以明确。

03、术后随访策略

结合病人术前临床资料、术中情况及术后病理，可以将病人划分为复发高风险和低风险人群，其中高风险复发病人包括：肉眼脉管/胆管癌栓、低分化、卫星结节、多个肿瘤、MVI等。术后2年内病人每3月复查1次，术后2年以后每6月复查1次，随访内容包括影像学检查、常规血液检查、肿瘤标记物检查等[6,26,27]。

04、其他早期肝癌治疗方式

虽然外科手术是早期肝癌治疗的基石，但并非所有患者都符合手术指征，而局部消融则为这一部分患者重要的治疗选择。多治疗手段中，首选射频消融（RFA）与微波消融 (MWA)。RFA存在“热沉效应”，可通过MWA有效避免，同时后者又具有消融率高的优势，因此成为中国临床最为常用的热消融方式[11]。

05、结 论

综上所述，现阶段外科治疗是早期肝癌的支柱，但如何进一步优化治疗获益仍有许多问题需要明确，如辅助/新辅助标准治疗方案的明确，以及更为明确的围手术期白蛋白治疗方案等。

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