类器官在传染病研究中的作用

前言

作为近年来生物医学领域最具突破性的前沿技术之一，类器官培养技术可利用成体组织或多功能干细胞在体外三维培养形成微型器官，使其在组织结构、细胞类型、功能等方面展现出与来源组织高度的一致性。

最近，美国德克萨斯州贝勒医学院分子病毒学和微生物学系Mary K. Estes教授在国际著名期刊《Annual Review of Medicine》发表题为“Organoid Models for Infectious Disease Annual Review of Medicine“的综述文章。文章综述了类器官在传染病研究中的作用。  
1、类器官模型概述

类器官是最有有希望用于传染病研究的新的体外模型。来源于多能性干细胞或组织来源的干细胞在细胞外基质中生长，可发育并自组装成三维结构。在培养基中添加有丝分裂原(Mitogens)、形态发生素(morphogens)、细胞因子(例如Wnt)等，以促进生长。类器官在基因上是稳定，可以无限繁殖，可以冷冻保存，因此容易储存和转移。类器官能在个体水平为研究遗传变异的作用提供有利的手段，也为传染病研究提供新的思路。
2、人多能干细胞和组织来源的类器官

人多能干细胞来源的类器官来自于胎儿胚胎组织分离的胚胎细胞(胚胎干细胞)或成纤维细胞经特定转录因子转导的分化体细胞(诱导多能干细胞系)。组织干细胞来源的类器官是从成熟器官中分离干细胞。研究人员已经创建了模拟肠道、大脑和气道的类器官，允许研究的病原体和宿主器官之间的相互作用，这些类器官培养有助于人类传染性疾病的建模。
3、用类器官研究呼吸道感染

呼吸道感染性疾病是病原微生物通过呼吸道上皮细胞进入机体造成的，利用呼吸道类器官研究呼吸道感染今年来取得了重大突破。多能干细胞和组织干细胞来源的类器官已经被用来模拟呼吸道上皮细胞，包括各种上皮细胞类型，包括基底、杯状、纤毛和I/II型肺泡细胞。类器官可以在气-液界面条件下培养，这使得它们与体内上皮细胞的生理更密切相关。

肺类器官已经被用于研究呼吸道细菌、寄生虫和真菌感染。它们也是研究肺部病毒感染的有利工具，例如副流感病毒、流感病毒、肠道病毒和呼吸道合胞病。肺类器官最令人兴奋的应用是对新型SARS-CoV-2冠状病毒株的研究。ACE2和TMPRSS2被认为是病毒与靶细胞结合的关键，它们在人类呼吸道类器官中表达。在分化的气道类器官培养中，纤毛细胞似乎是一个关键的靶点。肺类器官在增进我们对现有和新出现的呼吸道传染病的了解方面具有巨大的潜力。
4、用类器官研究胃肠道感染

胃类器官既可以通过多能干细胞的定向分化产生，也可以通过组织来源的干细胞产生，用于研究传染病。胃的类器官包括分化的粘液细胞、颈部细胞、内分泌细胞和壁细胞等，再现了胃细胞的异质性。利用胃类器官研究幽门螺杆菌感染，提高了我们对人类感染病理生理的认识。细菌蛋白和细胞受体已经通过类器官技术被鉴定出来，并揭示了幽门螺旋杆菌和胃癌前体细胞增殖之间联系的机制的线索。这项研究还发现了抑制幽门螺杆菌诱导增殖的抑制剂，因为这些抑制剂可能在临床预防胃癌方面有用。

迄今为止，肠道类器官为感染性疾病生物学提供了最多的信息。多能干细胞和组织源性干细胞肠道类器官都包含多种上皮细胞类型。肠道类器官表现出吸收、分泌、屏障功能和先天免疫信号等生理特性，所有这些都代表了体内特定肠段的上皮细胞。肠道是许多细菌、病毒、寄生虫和真菌病原体的附着、入侵和复制的场所，这些病原体可导致肠道中的重大病理和疾病。然而，许多这些生物体在人类宿主中的发病机制尚不清楚。

肠道类器官模型增强了我们对感染的几个方面的认识，包括病原体受体、细胞进入途径、上皮屏障功能障碍机制和对感染的反应。此外，涉及细菌病原体的研究，如沙门氏菌、单核增生李斯特菌、大肠杆菌、艰难梭状芽孢杆、霍乱弧菌和肺炎克雷伯菌等，揭示了细菌病原体与肠道上皮细胞之间的新型相互作用以及独特的上皮内细胞反应，这些以前未被发现。

病毒性肠道感染，如轮状病毒、肠病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、星形病毒和冠状病毒引起的肠道感染，都已被发现可以模拟体内感染的许多特征，例如，人轮状病毒感染类器官复制宿主限制，诱导类器官肿胀，说明一种模拟液体分泌和腹泻诱导的生理反应，并能模拟参与发病机制的新型钙信号。对人类类器官培养的研究为发病机制提供了新的细节，包括细胞向性、上皮反应和抗病毒信号转导等领域。
5、用类器官研究神经元感染

大脑类器官只从多能干细胞建立。这些脑类器官模型包含增殖的神经元祖细胞，显示功能性突触和活跃的神经网络，显示树突的特征，并显示与发育中的脑组织密切相似的转录谱。

由于对许多神经元感染性病原体的发病机制知之甚少，类器官提供了一个生理学相关系统，在该系统中可以研究感染的分子特征。迄今为止，在脑类器官模型中研究的病毒感染包括西尼罗病毒、单纯疱疹病毒1号、登革热病毒、水痘带状疱疹病、巨细胞病毒、狂犬溶血病毒和艾滋病毒。

2013年中美洲寨卡病毒的出现凸显了脑类器官对传染病研究的重要。寨卡病毒感染的脑类器官导致培养物严重紊乱，由于祖细胞减少而表现出生长缺陷。这些发现可以直接解释新生儿的神经系统表现。还发现了多种能够减轻寨卡病毒诱导的细胞病变的化合物。类器官在建立寨卡病毒生物学方面的关键作用证实了这些培养物是未来研究嗜神经传染病的重要技术。

结语

目前，类器官技术已广泛用于疾病模型构建、抗癌药物筛选、基因及细胞治疗等方面，为生物医学基础研究、药物研发以及临床精准医疗提供了理想模型，并在再生医学中展现出重要的潜在价值。类器官模型在细胞和环境水平的人类传染病研究中具有巨大的潜力。类器官与病毒、细菌、寄生虫和真菌的共培养加快了传染病和人类生物学的知识。对细胞识别、病原体进入和复制以及宿主反应至关重要的关键分子已经被识别出来，并应用于开发预防和治疗模式。这些工具已经为改善人类健康提供了前所未有的机会。

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