手术治疗巨大侵袭性垂体腺瘤的预后影响因素分析

本文发表在 《中华神经外科杂志》  2021年5月 第37卷 第5期 

作者：沈阳 宁威海 曲彦明 张明山 王浩然 谷春雨 于春江 张宏伟

【摘要】 目的 探讨手术治疗巨大侵袭性垂体腺瘤的预后影响因素。方法 回顾性分析2011年4月至2016年12月首都医科大学三博脑科医院神经外科行手术治疗的84例巨大侵袭性垂体腺瘤患者的临床资料。采用单因素和多因素logistic回归分析探讨肿瘤切除程度的影响因素。采用KaplanMeier生存分析和多因素Cox回归分析探讨影响术后肿瘤进展的因素。结果 84例患者中，肿瘤全切除13例（15.5%），近全切除40例（47.6%），次全切除31例（36.9%）。89.3%（75/84）的患者获得随访，随访时间为15～83（46.8±19.0）个月。围手术期无一例患者死亡，术后3个月内2例（2.4%）死于手术并发症。单因素分析结果显示，既往有手术或放疗史、肿瘤的最大径、肿瘤的形状、肿瘤对海绵窦的侵袭程度、肿瘤是否侵入后颅窝、MRI显示的病灶强化特点以及肿瘤的质地均可能影响巨大侵袭性垂体腺瘤的切除程度（均P<0.05）。多因素logistic回归分析结果显示，肿瘤对海绵窦的侵袭程度（OR=0.089，95%CI：0.009～0.850，P=0.036）、肿瘤的质地（OR=0246，95%CI：0.077～0.786，P=0.018）是影响肿瘤 切除程度的独立危险因素。84例患者中，随访期内肿瘤进展14例。Log-rank分析结果表明，肿瘤切除程度、病理学检查可见核分裂象、Ki67指数均可能与肿瘤进展有关（均P<0.05）。多因素Cox分析结果表明，肿瘤切除程度（HR=0.316，95%CI：0107～0932，P=0.037）为肿瘤进展的保护性因素，病理学检查可见核分裂象（HR=5.064，95%CI：1.726～14.859，P=0.003）是影响肿瘤进展的独立危险因素。结论 对于巨大侵袭性垂体腺瘤患者，海绵窦侵袭程度高（Knosp分级为3～4级）、质地硬韧的肿瘤不易达到全切除。切除程度高的肿瘤不易发生进展，而病理学检查可见核分裂象的肿瘤容易发生进展。

【关键词】垂体肿瘤；神经外科手术；预后；巨大；危险因素

巨大侵袭性垂体腺瘤是指肿瘤最大径>4cm的侵袭性垂体腺瘤[1]，约占垂体腺瘤的4%～10%[2]。此类垂体腺瘤的体积巨大，常向多个方向生长，与周围重要组织如神经、血管、下丘脑等关系密切，手术全切除困难，给神经外科医生带来巨大挑战[3-4]。部分患者即使经过手术、药物、伽玛刀等综合治疗，仍会发生肿瘤进展。本研究回顾性分析84例巨大侵袭性垂体腺瘤患者的临床资料，初步探讨手术治疗此类肿瘤的预后影响因素，现报道如下。

资料与方法

1.入组标准：2011年4月至2016年12月首都医科大学三博脑科医院神经外科共手术治疗452例垂体腺瘤患者。纳入标准：（1）肿瘤最大径>4.0cm；（2）术前头颅MRI结果（Knosp分级为3或4级、Hardy分级为3或4级）或中探查以及术后病理证实肿瘤具有侵袭性；（3）术后病理学结果证实为垂体腺瘤；（4）巨大侵袭性催乳素腺瘤，需行手术治疗者。

2.临床资料：根据上述标准，共纳入84例患者，男48例，女36例；手术年龄为12～75（45.0±14.8）岁，其中年龄≤40岁30例，>40岁54例；病程为9d至15年。主要临床表现：头痛71例，视力下降78例，动眼神经麻痹11例，肢端肥大症8例，甲状腺功能亢进症1例。既往有手术治疗史26例，有放疗史9例。本研究获得首都医科大学三博脑科医院伦理委员会批准（审批号：QX2014-003-04）。所有患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

3.辅助检查结果：术前内分泌检查结果显示，84例患者中，32例存在垂体功能低下。肿瘤分型：无功能腺瘤57例，催乳素腺瘤11例（4例因肿瘤发生急性出血卒中导致视力急剧下降，3例不能耐受药物不良反应，4例服用溴隐亭>6个月后发生耐药，故采用手术治疗），生长激素腺瘤8例，促肾上腺皮质激素腺瘤3例，促甲状腺激素腺瘤2例，混合腺瘤3例。术前头颅MRI检查显示，肿瘤最大径4～<5cm者51例，5～<6cm者14例，≥6cm者19例；Knosp分级1级8例，2级8例，3级15例，4级53例。12例患者术前存在脑积水。

4.手术策略：手术入路选择的原则以鞍膈是否被广泛突破为主要标准：（1）病变侵袭范围较广，如侵及蝶窦、筛窦、斜坡、翼颚窝、蝶窦外侧隐窝及双侧海绵窦，但向上未突破鞍膈（图1），为神经内镜经蝶窦手术的最佳适应证。（2）对于突破鞍膈、主体在鞍上，虽未包绕血管，但向多个腔隙生长（如前颅底、鞍背、颞底、第三脑室、丘脑等）（图2），倾向于采用开颅手术。（3）如病变突破鞍膈、主体在鞍上，并且包绕重要血管如颈内动脉、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉及重要深穿支等（图3），首选开颅手术。（4）上述标准的基础上，对经蝶窦、开颅手术均可选择的情况，若患者年龄偏大（如>60岁），倾向于开颅手术，否则倾向于采用神经内镜经蝶窦手术。4例患者中，采用显微镜或神经内镜经鼻蝶窦入路手术43例（51.2%）；开颅手术41例（48.8%），其中冠状切口额下入路33例，冠状切口前纵裂入路3例，冠状切口额下+前纵裂入路3例，其他联合入路如右额下+翼点入路、右额下+翼点+颞下入路各1例。所有手术由同一主刀医生完成。

5.疗效评估和随访方法：根据术后3d内的头颅MRI结果评估肿瘤的切除程度。术后MRI显示肿瘤无残留定义为全切除，肿瘤切除体积≥90%为近全切除，肿瘤切除体积<90%为次全切除。肿瘤切除术前、术后行视力、视野、眼底检查，以评估视力、视野受损情况及术后转归。通过自制问卷、电话及门诊随访的方式，追踪患者的后续治疗方案和预后情况。随访期内头颅MRI显示肿瘤的体积较术后首次复查MRI时增大定义为肿瘤进展。

6.统计学方法：数据应用SPSS22.0软件进行统计学分析。服从或近似服从正态分布的连续性变量采用均数±标准差（x±s）描述。非连续性变量以例数、百分比和构成比表示，两组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法检验，将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析。生存数据组间比较采用Kaplan-Meier分析的log-rank检验方法，将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素Cox回归分析探讨。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.手术结果：84例患者中，71例（100.0%）患者术前存在的头痛症状均缓解；78例术前视力下降的患者中，视力好转38例（48.7%），无变化31例（39.8%），恶化9例（11.5%）；术前视力正常的6例患者中，2例术后视力下降，4例无变化。11例术前存在动眼神经麻痹的患者中，症状好转6例，无变化4例，加重1例；术后出现新发动眼神经麻痹12例。32例术前存在垂体功能低下的患者中，20例（62.5%）激素水平恢复正常，7例（21.9%）同术前，5例（15.6%）垂体功能减退加重；术后新发垂体功能低下15例。12例术前存在脑积水的患者中，术前行脑室外引流3例，肿瘤切除术后脑积水缓解11例，仅1例术后行脑室-腹腔分流术。术后3d内复查头颅MRI，其中肿瘤全切除13例（15.5%，图2，3），近全切除40例（47.6%），次全切除31例（36.9%，图1）。

2.术后并发症情况：术后1例患者出现对侧肢体肌力下降（该例患者于术中发生颈内动脉破裂，予动脉瘤夹夹闭两断端）；术后发生脑脊液漏6例，5例予腰大池引流后恢复，1例行二次手术重建鞍底；术后发生尿崩42例，对症处理后40例尿量恢复正常，2例有持续性尿崩（>1周）；术区出现血肿3例，2例行保守治疗后血肿吸收，1例行二次手术清除血肿；术后发生中枢神经系统感染2例；肺栓塞1例。围手术期无一例死亡。

3.随访结果：89.3%（75/84）的患者获得随访。随访时间为15～83（46.8±19.0）个月，随访期内肿瘤进展14例。术后行伽玛刀23例（包括近全切除患者13例、次全切除患者10例）。2例（2.4%）分别于术后2、3个月因手术并发症死亡。

4.肿瘤切除程度的影响因素分析结果：针对84例患者的单因素分析结果显示，既往有手术或放疗史、肿瘤的最大径、肿瘤的形状、肿瘤对海绵窦的侵袭程度、肿瘤是否侵入后颅窝、MRI显示的病灶强化特点以及肿瘤的质地均可能影响患者的肿瘤切除程度（均P<0.05；表1）。多因素logistic回归分析结果显示，肿瘤对海绵窦的侵袭程度和肿瘤的质地为影响肿瘤切除程度的独立危险因素（均P<0.05），侵袭海绵窦和质地较韧的肿瘤不易达到全切除（表2）。

5.肿瘤进展的影响因素分析结果（表3，4；图4，5）：针对84例患者的单因素分析结果显示，肿瘤切除程度、病理学检查有无核分裂象、Ki-67指数均可能与肿瘤术后进展有关（均P<0.05，图4，5）；而性别、年龄、是否为功能型腺瘤、术后是否行伽玛刀治疗与术后肿瘤进展均不相关（均P>0.05，表3）。多因素Cox回归分析结果表明，肿瘤的切除程度、病理学检查可见核分裂象为影响肿瘤进展的独立因素（均P<0.05，表4），其中肿瘤切除程度为影响肿瘤进展的保护因素，病理学检查可见核分裂象为影响肿瘤进展的独立危险因素。

讨论

巨大侵袭性垂体腺瘤的治疗包括手术治疗、药物治疗和放射治疗（包括适形放疗、立体定向放射外科等）[5-6]。除巨大侵袭性催乳素腺瘤首选药物治疗外，其余均首选手术治疗[7-8]。术后大多数患者的临床症状可获得不同程度的缓解[1，9-10]。Elshazly等[9]采用手术治疗49例巨大侵袭性垂体腺瘤患者，术后视力的缓解率为66%，32%患者的视力情况同术前，仅1例（2%）术后视力下降，垂体功能恢复率为20%。Wang等[10]的研究表明，巨大垂体腺瘤患者行手术后的视力缓解率为64%，头痛或乏力的缓解率为100%。Han等[1]认为，巨大侵袭性垂体腺瘤患者术后视力的缓解率为79%，无变化率为21%。本研究采用手术治疗84例巨大侵袭性垂体腺瘤患者，术后头痛缓解率为1000%（71/71），视力好转或无变化的比率为88.5%（69/78），动眼神经麻痹好转或无变化的比例为10/11，垂体功能低下的恢复率为62.5%（20/32），梗阻性脑积水缓解比例为11/12，总体优于上述报道。对于巨大垂体腺瘤的术式，目前随着神经内镜技术的发展，很多向前颅底和第三脑室侵袭、包绕双侧海绵窦（Knosp分级为3、4级）等的巨大侵袭性垂体腺瘤，已可运用神经内镜扩大经鼻蝶窦入路手术切除。本中心自2016年开始运用神经内镜切除既往需开颅手术治疗的部分巨大侵袭性垂体腺瘤患者。

文献报道，巨大侵袭性垂体腺瘤的全切除率及近全切除率分别为20.4%～47.1%、47%～66.7%[4，9]。本组患者近全切除及全切除的比率为63.1%（53/84）。Elshazly等[9]指出，巨大垂体腺瘤向前颅底扩展者可获得满意切除，向第三脑室扩展及Knosp分级较高者的切除率较低。国内樊俊等[11]的研究显示，巨大垂体腺瘤对海绵窦的侵袭程度越高，则肿瘤切除程度越低。本研究中，Knosp分级为3～4级患者的近全及以上切除比例（38/68）明显低于Knosp分级为1～2级患者（15/16），肿瘤质地硬韧者的近全及以上切除率（48.8%，20/41）明显低于质地较软或中等者（76.7%，33/43）；单因素和多因素logistic分析结果表明，肿瘤对海绵窦的侵袭程度高以及肿瘤质地硬韧均为限制肿瘤全切除的独立危险因素。与Elshazly等[9]报道的结果不同，本组向第三脑室扩展的肿瘤均获得较满意的切除。

部分巨大侵袭性垂体腺瘤患者术后存在肿瘤进展，本组在随访期内肿瘤进展14例（16.7%，14/84）。既往研究表明，术后伽玛刀治疗能改善垂体腺瘤患者的预后[5-6]，但本研究结果显示，术后是否行伽玛刀治疗与肿瘤进展并不相关，这可能与本组部分患者的随访时间较短有关。Ki-67抗原是位于第10号染色体上的一种核抗原，研究显示其在细胞有丝分裂中表达活跃，除G0期无表达外，在G1、S、G2、M期均有表达[12]，Ki-67抗原与乳腺癌、脑干胶质瘤等恶性肿瘤的预后明显相关[13-14]。本研究中，单因素分析结果显示，Ki-67指数与肿瘤进展有关，而在多因素Cox回归分析结果中并不相关，其原因有待进一步探讨。本研究中，肿瘤全切除者的预计4年无进展生存率明显优于近全切除和次全切除者，说明肿瘤切除程度是影响肿瘤进展的保护因素，特别是下丘脑部位的全切除。本组患者中出现3例术后血肿，均发生在术后早期，为下丘脑部位残留少许肿瘤所致。核分裂象是肿瘤细胞异型性的表现之一，良性肿瘤无核分裂象或少见，无病理性核分裂象。核分裂象增多常提示肿瘤增殖活跃[15]。本研究中，病理见核分裂象组的预计4年无进展生存率明显低于未见核分裂象组，单因素和多因素Cox回归分析结果表明，病理学检查见核分裂象为影响肿瘤进展的独立危险因素。

综上所述，手术治疗巨大侵袭性垂体腺瘤可有效缓解患者的临床症状。肿瘤对海绵窦的侵袭程度、肿瘤质地是影响肿瘤切除程度的独立危险因素。肿瘤切除程度是影响肿瘤进展的保护因素，病理学检查可见核分裂象是影响肿瘤进展的独立危险因素。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

【参考文献略】

专家简介

张宏伟

主任医师、教授、博士生导师

• 首都医科大学三博脑科医院 副院长

• 首都医科大学第十一临床医学院 副院长

• 首都医科大学垂体瘤临床诊疗与研究中心副主任

• 首都医科大学三博脑科医院神经外科 主任

• 首都医科大学三博脑科医院神经外科教研室 主任

沈阳

神经外科主治医师

• 首都医科大学三博脑科医院神经外科硕士研究生

• 师从神经外科专家张宏伟教授