【财经说药】提交上市申请在即，最强啦啦队Motixafortide即将登场！

紧跟上市爆款，分析Ⅲ/Ⅳ临床研究情况，评估市场回报风险

近日，一款细胞驱动因子受体CXCR4拮抗剂Motixafortide达成国内合作，将在中国通过开展一线治疗高侵袭性、高死亡率的胰腺导管腺癌的临床研究来推进其开发进程。今年初针对自体干细胞移植的干细胞动员适应症已经完成与FDA的pre-NDA会议，递交上市申请在即。

Motixafortide仅凭借单一III期临床试验数据提交NDA的底气从何而来，国内首战场为何选择了高难度的胰腺导管腺癌适应症，距离第一款CXCR4拮抗剂上市已经过去了十几年，姗姗来迟的后继者又能否开启CXCR4拮抗剂新一轮热度？

CXCR4——细胞迁移信号的“守门人”

CXCR4是一种G蛋白偶联受体，高表达于人体胸腺、骨髓、肺、肝等代谢或增殖活跃部位以及肿瘤细胞(75%)。CXCR4属于趋化因子受体家族成员(CXC、CX3C、CC和XC四大家族二十余种趋化因子受体)，是一个专一的仔，目前已知CXCL12是唯一与CXCR4结合的趋化因子，1V1的单一适配模式为该位点通过活性抑制途径成药提供了可能性。

CXCR4 激活的信号通路示意图，图片来源：doi:10.3389/fimmu.2020.02109

如图所示，CXCR4介导的信号通路包括内源性配体CXCL12激活CXCR4后下游细胞储存的Ca 2+动员以及PI3K/Akt、PLC 和 ERK1/2通路、JAK/STAT通路等，启动基因转录、细胞迁移、增殖等过程

CXCL12和CXCR4结合后启动下游众多信号通路，介导诸多生理过程，尤其是肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。研究发现在多种癌症中，CXCR4存在过表达，而通过抑制CXCR4生理作用可以抑制肿瘤细胞的迁移以及治疗过程中癌细胞的逃逸，提高治疗敏感性。

因此，CXCR4不仅是治疗干预的靶点，也是监测疾病进展和辅助治疗指导的靶点。

在研药物与适应症进展

CXCR4拮抗剂成药方式不拘泥于形式，包括化学药、多肽、CAR-T以及基因疗法等多种药物类型，所针对的适应症包括多种血液及淋巴瘤和胰腺癌、乳腺癌等实体瘤。

Plerixafor上市激起的水花已经逐渐散去。流水十年间，普乐沙福仍然是国内干细胞动员效果最好的产品。目前进入III期研究阶段的几款产品几乎都已经被引入国内，而有潜力成为第二款获批上市CXCR4拮抗剂的Motixafortide已经有适应症即将进入申报阶段，近期又与劲方医药达成合作，将在中国开展临床研究。

地狱模式适应症——Motixafortide瞄准高危癌种入场中国

为什么称为高危

胰腺导管腺癌(PDAC)，即胰腺癌，90%胰腺恶性肿瘤的肿瘤类型，五年生存率仅10%左右，而有超过50%初诊为IV期(已经发生转移)的患者五年生存率仅3%，如果不加以治疗的话生存期只有1-2个月。

目前PDAC的治疗方案有化疗、分子靶向药、免疫治疗等，如果进行手术切除可以将生存期延长至2年左右，但只有10%-20%的患者经诊断可以手术切除。

由于国内胰腺癌检出率低，往往初诊时就已经处于后期，为疾病的治疗又增加了难度。

Motixafortide治疗进展

在此前BioLineRx开展的国际IIa期临床研究中评估了motixafortide、KEYTRUDA ®和化疗(盐酸伊立替康脂质体注射液方案)治疗二线 IV 期胰腺导管腺癌(PDAC)患者，官方公布的最终结果如下。

* 数据来源于BioLineRx公司官网披露的临床结果；

♯ Onivyde ®：盐酸伊立替康脂质体注射液，获批与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗使用吉西他滨化疗效果不佳的晚期胰腺癌患者(二线疗法)；✪ Onivyde ®临床数据

表格中选用的历史对比数据来自于获批的盐酸伊立替康脂质体注射液二线治疗晚期胰腺癌的关键数据，在主要终点受试者客观反应率ORR有21.2% vs 16% 的优势，通过中位总生存期来看有1.8个月(38%)的改善。鉴于在对标现有二线疗法中取得的全面优势，BioLineRx已经开展Motixafortide+抗PD-1单抗+吉西他滨化疗方案一线治疗PDAC患者(NCT04543071)。

对于目前患者生存期极低的胰腺癌来说，横空出世的黑马相当值得期待，毕竟哪怕对比之下增加的临床获益(疾病进展的延缓和生存期的延长)有限，从医疗痛点层面来说，也都意义非凡。

此次BioLineRx的国内合作，将由劲方医药独立完成Motixafortide三联方案在中国大陆晚期胰腺导管腺癌患者群体中的一线疗法临床设计以及开发。国内目前针对PDAC开展的临床有限，患者诊断与治疗率普遍不高，转换战场冲击PDAC一线疗法，相较于单用化疗方案来说更容易取得临床对比优效。

干细胞动员(SCM)适应症进展

自体干细胞移植之干细胞动员

自体干细胞移植(ASCT)是许多血癌的标准治疗模式的一部分，包括多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和其他淋巴瘤。在符合移植条件的患者中，首先需要进行初始诱导治疗调动干细胞并通过单采血术去除，大多数情况下动员和单采血在门诊进行，达到标准后在预处理化疗和移植阶段住院。

*ASCT流程

由于需要用药进行干细胞动员以达到足够的白细胞数量以及CD34细胞计数，动员时间长短决定患者能否入院开始治疗，而单采血(通过大臂外周血采集全血，通过血细胞分离机提取干细胞，将剩余血液成份回输体内)对患者的身体状况和费用都会造成负担，ASCT前干细胞动员时间越短、单采血次数越少对患者来说获益越多。

临床上常用的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)用药4-5天后才会开始采集，如果能够缩短ASCT前期准备过程，就能为患者减轻采血/输血损害以及经济负担，同时为术后监测和急救提供支持。

临床试验信息

首款CXCR4抑制剂plerixafor(Mozobil，普乐沙福)在2008年就获FDA批准用于与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合使用，动员非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的造血干细胞到外周血中，以便于随后的干细胞自体移植。同时多发性骨髓瘤患者干细胞动员作为Motixafortide进展最快的适应症，III期研究结果已经公布，且主要临床终点获益可观。

对于主要终点(2次以内单采血达到6×106个CD34+细胞/kg的标准)来说，药物治疗加用G-CSF组对比单用粒细胞集落刺激因子(G-CSF) ，近五倍的疗效差异(70.0% vs 14.3%)充分说明Motixafortide疗效，同时各项次要终点印证了临床获益数据的一致性。Motixafortide治疗组中近90%的患者仅用药一次，在一次单采术后就达到需动员的最佳干细胞数量并进行移植，ASCT术前准备时间被缩短，对于患者来说，无论是等待时间还是费用负担的压力都能极大减轻。

今年初，BioLineRx已经就Motixafortide作为一种新型干细胞动员剂用于多发性骨髓瘤患者的自体骨髓移植与FDA完成新药申请前(pre-NDA)会议，FDA同意单一III期关键研究 GENESIS 足以支持其NDA的提交。

提交NDA在即，获批上市有望那么下一步要考虑的就是如何合理、快速地打入市场。

经济学研究

临床获益对比

针对进度较快的干细胞移植动员剂用途，与已经获批的同适应症、首款CXCR4抑制剂Plerixafor临床数据进行比较，目前Plerixafor在国内的中标价为6.55万元/支。

如果按照Plerixafor 最多连续用药4天计算，体重为50kg的患者治疗费用约为13万元，而Motixafortide不仅临床疗效获益翻倍，用药次数也减少，相较之下其治疗费用同样将超过10万元，联系进行自体干细胞移植手术过程和费用而言，具有良好动员活性的药物可以显著降低ASCT过程的动员负担，具体选择也需要兼顾临床获益和经济性效益。

而在进展比较落后的胰腺癌适应症方面，前文列出的临床数据也展现出Motixafortide治疗优势。Motixafortide能否顺利拿下一线吉西他滨治疗后的二线高地，又能否联手吉西他滨使联合疗法跻身一线，仍然需要更多的临床证据支持。

经济学证据

早在2021年10月，BioLineRx展开了比较干细胞动员临床试验中Motixafortide + G-CSF和单用 G-CSF 两种方案的临床经济效益，比较给药剂量与单采血次数、住院时间及费用以及质量调整生命年(QALY)获益等，相比之下从结果来看，不考虑药物治疗费用，Motixafortide用药方案能实现约1.7万美元的客观治疗费用节约。在定价考量中，这部分节约成本则会被酌情纳入患者为药物支付的一部分，且符合经济学证据。

今年3月，在与G-CSF单用对比的基础上，BioLineRx宣布评估基于Motixafortide + G-CSF 和Plerixafor + G-CSF方案在干细胞动员适应症的药物经济学研究，作为前一部分的补充分析。

结果显示Motixafortide(不考虑价格) 给药方案相比Plerixafor能节约近3万美元的客观治疗费用，包括Plerixafor本身定价的影响因素，当加入Motixafortide价格之后这两部分数据都将被重新洗牌。但经济学评估本身已经为定价范围提供了证据。

时至今日，即使是在化学靶向药、生物免疫药以及基因疗法层出不穷的今天，自体干细胞移植在血液淋巴瘤患者的治疗中仍然有着重要的地位。目前几种主流干细胞动员策略中，普乐沙福以高动员能力和低不良反应占据优势，尽管目前国内定价较高，但进入国内市场以来销售额不断上涨。与之一脉相承的CXCR4拮抗剂Motixafortide具有更好的临床效果，同靶点药物在国外和国内均有布局，如果说在多种癌种的低同质化适应症布局为药物开发过程减轻内卷压力、提供容错空间，同机制药物的合理竞争又能更大程度地满足临床可及性和定价合理性，瞄向实体瘤、血液瘤等适应症的CXCR4拮抗剂未来进展可期。