肿瘤研究者的圣经：Hallmarks of Cancer：New Dimensions

国际顶级刊物 Cancer Discovery （IF=39）2022年1月刊的封面是一个“金色指环”，指环侧面镶嵌的是肿瘤学界经典综述系列“Hallmarks of Cancer”（癌症的特征）最新版总结的14大癌症标志性特征。  

本文作者是是来自 瑞士Agora转化癌症研究中心的Douglas Hanahan教授 ，Hanahan教授在此前版本（2011年版）的基础上引入了4个新的癌症标志性特征，用以解释恶性肿瘤发生、发展、治疗响应特性的机制

图片来自Cancer Discovery 

最新版的“Hallmarks of Cancer”已经是 Douglas Hanahan 教授(参与)撰写的第三个版本。 2000年， 麻省理工学院的 Robert A. Weinberg 教授和Douglas Hanahan教授 共同在Cell 杂志上发表了第一版“The Hallmarks of Cancer”。 文章问世后，一时洛阳纸贵，立刻成为领域内的经典综述，后来更是成为Cell 杂志历史上被引用次数最多的综述之一（目前已经超过37000次）。  

十年之后的2011年，两位教授根据十年间对肿瘤研究的最新进展和研究范式的更迭，与时俱进地对原来的6大癌症标志性特征进行了更新和拓展，撰写的“Hallmarks of cancer: the next generation”仍旧发表在Cell 杂志上，目前已被引用超过57000次。 十年如烟，转瞬即逝，如今2022年的第三版“Hallmarks of Cancer”正式发布，而作者只剩下其中一位。 公开资料显示，Robert A. Weinberg教授（1942~）今年将届八十高寿，而Hanahan教授（1951~）也已过古稀之年。惟愿祝愿两位教授健康长寿，我们也更需珍惜这“十年凝一篇”的佳作。  在此，小编将尽力梳理这篇经典综述的核心内容，以作抛砖引玉之用，让更多读者通过“The hallmarks of cancer”认识癌症并对肿瘤生物学产生兴趣。

第一版（2000年）：癌症的6大标志性特征 

“ 癌症的6大标志性特征 ”充分梳理凝练了过去近百年的肿瘤研究进展和发现，为理解癌症的多样化表型搭建了一个基础逻辑框架。 肿瘤的发生发展是渐进化、多步骤的，在正常细胞转变为肿瘤细胞的过程中，它们会逐步获得这些标志性功能，并最终演变成恶性病变。  

2000版的“癌症的6大标志性特征”分别是： 1. 自给自足的生长信号（self-sufficiency in growth signals）：如H-RAS致癌基因的激活。 2. 对生长抑制信号不敏感（insensitivity to anti-growth signals）：如视网膜母细胞瘤（Rb）基因（肿瘤抑制基因）的缺失。 3. 逃避凋亡（evading apoptosis）：如生成IGF因子。 4. 无限复制的潜力（limitless replicative potential）：如激活端粒酶。 5. 持续的血管生成（sustained angiogenesis）：如生成VEGF诱导物。 6. 组织侵袭和转移（tissue invasion & metastasis）：如E-钙黏蛋白的失活。 第二版（2011年）：癌症的10大标志性特征 

这一版在原有的6大标志性特征的基础上增加了4个新的标志性特征，分别是：

• 细胞能量代谢的失控   （deregulating cellular energetics）

• 逃避免疫清除   （avoiding immune destruction）

• 肿瘤促炎症作用   （tumor-promoting inflammation）

• 基因组的不稳定性和突变   （genome instability and mutation）

并将原有的6大标志性特征概念的内涵和外延进行了一些调整。 新增加的4大标志性特征考虑了肿瘤代谢、肿瘤免疫以及基因组不稳定性在肿瘤发生发展过程中的重要作用。4个新增标志中，前两个被定义为 “初现标志”（emerging hallmarks） ，因为两者的作用还未得到全面的验证；而后两者被定义为 “赋能特征”（enabling characteristics） ，因为正是它们导致了肿瘤异常状态的后果（consequences）。此外，作者还明确了一个观点，即肿瘤的发展不仅是肿瘤细胞数量的增加，也需要围绕“肿瘤微环境”进行理解。 自从上个世纪下半叶分子生物学繁盛发展开始， 基础理论研究与新药的研发 变得愈发密不可分，很多新药物的研发都是建立在对肿瘤独特的标志性分子事件的深入认知的基础上，其直接靶向的环节往往也是 影响这些标志性事件的关键节点（阿喀琉斯之踵，Achilles' Heel） 。 因此，作者用10大类药物作为例子，进一步佐证了“癌症十大标志性特征”所具有的实际意义。 1. “持续增殖信号” vs “EGFR抑制剂”； 2. “逃避生长抑制” vs “细胞周期依赖性激酶（CDK）抑制剂”； 3. “逃避免疫清除” vs “激活免疫的抗CTLA-4单克隆抗体”； 4. “无限复制的能力” vs “端粒末端转移酶抑制剂”； 5. “肿瘤促炎症作用” vs “选择性抗炎药物”； 6. “激活浸润和转移” vs “HGF/c-Met抑制剂”； 7. “促血管生成” vs “VEGF抑制剂”； 8. “基因组不稳定和突变” vs “PARP抑制剂”； 9. “抵抗细胞死亡” vs “诱导凋亡的BH3类似物”； 10. “细胞能量代谢失控” vs “有氧糖酵解抑制剂”； 第三版（2022年）：癌症的14大标志性特征  

在既有的10大标志性特征的基础上，本文作者此次再度增加了4个特征，分别是：

• 解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）

• 非突变表观遗传重编程（Non-mutational epigenetic reprogramming）

• 多态性的微生物组（Polymorphic microbiomes）

• 衰老细胞（Senescent cells）

遵循第二版的习惯，作者将其中的表型可塑性和细胞衰老归于初现标志（Emerging hallmarks），表示仍需进一步更全面的研究和验证的标志性特征；表观遗传重编程和微生物组多态性被定义为赋能特征（Enabling characteristics），表明其是肿瘤发展和其他标志性特征获得的驱动性因素。 新增的4大，标志性特征具体内容如下： 1. 解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity），而表型可塑性可以破坏细胞分化，作者将其分为三个方面，细胞去分化（Dedifferentiation）、细胞分化中断（Blocked Differentiation）和细胞转分化（Transdifferentiation）。 2. 非突变表观遗传重编程（non-mutational epigenetic reprogramming）：表观遗传即DNA序列没有发生变化，但基因功能发生了可遗传的变化。也包括三个方面：

• 诱导表观重编程的环境机制（Microenironmental Mechanisms of Epigenetic Reprograming）

• 表观调节异质性（Epigenetic Regulatory Heterogeneity）

• 肿瘤微环境基质细胞的表观调控   （Epigenetic regulation of the stromal cell types populating the tumor microenvironment）

3. 多态性的微生物组（Polymorphic microbiomes），大量存在于结肠、其他黏膜及其连接部位，或肿瘤内部的微生物群落构成肿瘤的微生物组。肿瘤微生物组具有极高的多态性，对于肿瘤发生发展和治疗响应具有重要作用。 4. 衰老细胞（Senescent cells）：细胞衰老通常被认为是维持组织稳态的一种不可逆的抑癌性保护机制，然而越来越多的证据表明，在某些情况下衰老细胞可以通过衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）等方式促进肿瘤的发生和发展。不过，衰老作为一个肿瘤标志的研究仍在起步阶段，还需进一步的广泛验证和严谨审视。 总结： 癌症的概念化、标志化概括可以作为一种具有启发意义的工具，有利于将跨越癌症表型和基因型的巨大复杂性凝练为包括几项基本原则的一套简洁理论。随着对癌症发生、发展机制的认识不断深化，这一复杂疾病在其他方面的多种特性也表现出概念化为标志性特征的潜力。籍此，我们新增加的几个标志中，表型可塑性及分化中断共同构成一个独立的标志性特征，而非突变性的表观遗传重编程和多态微生物群落均构成独特的、有助于其他标志性能力获得的赋能特征（enabling characteristics）。此外，不同来源的衰老细胞也可被视为肿瘤微环境中具有重要功能的细胞类型，因此也被我们添加到“初现特征”中以待未来进一步的考察。 

价值及意义: 癌症的多样性具有令人生畏的广度和范围，其多样性表现跨越了遗传学、细胞和组织生物学、病理学，和治疗响应特征。人类越来越强大的实验技术和计算工具正在形成关于癌症所包含的各种疾病的多种表现形式的海量“大数据”。而癌症标志的综合化概念有助于将这种复杂性逐步提炼为一套逻辑化的科学理论。从这个角度来讲，我们在此提出的新维度或可进一步增加上述工作的价值，以便我们更充分地理解癌症发生和恶性发展的机制，并将这些知识应用到癌症治疗中。 

参考文献： 

1. Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. The Hallmarks of Cancer. Cell. 2000; 100(1): 57-70.  2. Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011; 144(5): 646-674.  3. Douglas Hanahan. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022; 12: 31-46.  

本文由医世象 阳光整编

——本期完——