EASL 2022精彩汇报丨预防失代偿期肝硬化，是否可以个性化？

2022-07-07 12:58 肝胆相照平台

以卡维地洛为主的非选择性β受体阻滞剂可以很好的预防肝硬化患者出现临床显著性门静脉高压，现有的数据反对通过测量HVPG来进行个体化治疗。

肝硬化自然史的特征是从无症状的代偿期过渡到失代偿期，以出现明显的临床症状为标志，最常见的是腹水、出血、肝性脑病和黄疸，门脉高压在这一进展中起到关键作用。肝静脉压力梯度（HVPG）≥10 mmHg定义为临床显著性门静脉高压（CSPH）。在存在CSPH和/或食管或胃静脉曲张的代偿期患者中，预防失代偿尤为重要，因为这类患者发生失代偿的风险较高。

在2022年的EASL年会上，加拿大阿尔伯塔大学肝脏中心的Juan G Abraldes教授分享了预防失代偿期肝硬化的个体化治疗策略，肝胆相照平台特将精华整理成文，供临床医生参考。

一、PREDESCI试验如何进行

及其对临床实践的影响

在食管静脉曲张患者中，非选择性β受体阻滞剂可以有效地预防静脉曲张出血并降低与出血相关的死亡率。β受体阻滞剂通过减少门静脉流量来降低门静脉压力。

β受体阻滞剂预防失代偿期肝硬化门脉高压研究（PREDESCI）是一项由研究者发起的、随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验。符合条件的患者测量了门静脉压力，基线HVPG≥10 mmHg的患者被纳入研究。静脉注射普萘洛尔（0.15 mg/kg）20分钟后评估HVPG的变化。HVPG从基线降低>10%的患者被认为是应答者，并被随机分配接受普萘洛尔或安慰剂。无反应者被随机分配接受卡维地洛或安慰剂。HVPG应答者接受普萘洛尔，从40mg bid增加至160mg bid。无应答者接受卡维地洛，从6.25mg/d开始，增加到25mg/d。患者心率持续大于每分钟55次，收缩压高于90mmHg。

结果显示，安慰剂组101名患者中有27名（27%）发生失代偿或死亡，β受体阻滞剂组100名患者中有16名（16%）发生失代偿或死亡。β受体阻滞剂组随访期间失代偿或死亡的累积发生率显著低于安慰剂组（HR 0.51, 95% CI 0.26–0.97；p=0.041），并在调整基线风险因素后保持不变 (HR 0.47, 95% CI 0.25–0.91; p=0.025)。

在β受体阻滞剂组患者的随访期间，HVPG在每年度评估中均显著降低，而安慰剂组则没有变化。除了基线，在每年的对照组中，β受体阻滞剂组患者的HVPG值都低于安慰剂组。β受体阻滞剂组HVPG从基线平均降低11%。卡维地洛比普萘洛尔更能降低HVPG。

β受体阻滞剂组的失代偿发生率低于安慰剂组。β受体阻滞剂组的12名患者（12%）和安慰剂组的24名（24%）患者出现失代偿（HR 0.49, 95% CI 0.24–0.98, p=0.047）。

在代偿期肝硬化患者中，长期使用非选择性β受体阻滞剂治疗可提高患者生存率，降低失代偿肝硬化发生率。这一发现为代偿期肝硬化患者使用β受体阻滞剂提供了证据。

二、非选择性β阻滞剂

是否能预防失代偿肝硬化

PREDESCI研究表明，非选择性β阻滞剂（NSBB）可预防肝硬化失代偿。然而，其他研究未能显示非选择性β阻滞剂在早期代偿期肝硬化中的疗效。非选择性β受体阻滞剂是否可以预防肝硬化失代偿需要更多证据。

卡维地洛是一种具有内在血管舒张活性的NSBB，可以改善肝血管阻力，可能特别适用于代偿期肝硬化。

一项meta分析纳入4项RCT研究，包括352名代偿期肝硬化患者，其中181名患者接受卡维地洛治疗，171名进入对照组。结果显示，卡维地洛组发生肝硬化失代偿的风险低于对照组（SHR=0.506, 95%CI=0.289-0.887, P=0.017; I2=0.0%, Q-statistic-P=0.880），这主要是由于卡维地洛降低了腹水风险（SHR=0.491, 95%CI=0.247-0.974, P=0.042; I2=0.0%, Q-statistic-P=0.384）。卡维地洛组患者死亡风险也有所降低（SHR=0.417, 95% CI=0.194-0.896, P=0.025; I2=0.0%, Q-statistic P=0.989）。本研究表明，在代偿期肝硬化中，长期使用卡维地洛治疗可以预防失代偿。更重要的是，卡维地洛显著提高了生存率。

这可能是一项具有里程碑意义的研究，因为到目前为止，尚无任何推荐疗法来预防肝硬化失代偿，并且没有任何疗法显示出对代偿期肝硬化患者的生存益处，而预防肝硬化失代偿可以提供巨大的临床益处，并且可能降低全世界的医疗保健负担和成本。

三、我们需要通过测量HVPG

来进行个体化治疗吗？

门静脉高压症（PH）是肝硬化并发症的主要驱动因素。门静脉压力是通过HVPG估算的。一项研究对已发表的肝硬化患者的RCT研究进行了检索，报告了基线和干预后个体患者的HVPG数据，其中包括安慰剂或未经治疗的对照组。研究从20项RCT中检索了安慰剂/未治疗组的289组HVPG测量值。两次HVPG测量的时间跨度在20分钟到730天之间。在代偿期和失代偿期肝硬化患者中，个体可检测到的最小差异分别为26%和30%。在代偿期患者中，约32名患者的组内差异可以检测到小至1 mmHg。

不过，大多数研究显示，低于20%的差异是否与药物效应的真实变化有关是很难判断的，对于失代偿期肝硬化患者更是如此。此外，HVPG的相对侵入性和成本限制了在不同时间点获得多次测量以评估对药物反应的可能性。临床试验中未经治疗的患者数据表明，HVPG可表现出良好的可靠性和一致性，但对失代偿患者的研究需要更大的样本量，因为其HVPG的可重复性较低。

总之，以卡维地洛为主的非选择性β受体阻滞剂可以很好的预防肝硬化患者出现临床显著性门静脉高压，现有的数据反对通过测量HVPG来进行个体化治疗。