每日一学 | NO.138 肾移植免疫抑制治疗

编者按

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泌尿外科职称晋升考试历年考点

Q：

下列哪些药物是钙神经蛋白抑制剂：

A.环孢素

B.硫唑嘌呤

C.强的松

D.他克莫司（FK506）

E.霉酚酸酯

A：

正确答案为A.D.

解析：

一、钙调神经磷酸酶抑制剂  

环孢素和他克莫司都有显著的不良反应，对移植物和患者有害。两者都有肾毒性，长期使用是出现慢性移植物功能减退的主要原因，最终导致严重的慢性肾病和移植物失功。这两种CNI都被认为是“临界剂量”药物，因此任何药物暴露的偏差都可能导致严重毒性或失效。由于治疗窗狭窄以及药物相互作用，应监测 CNI谷浓度。

两种CNI都可用于有效预防急性排斥反应，由于疗效更佳，目前指南建议他克莫司作为一线CNI。从一种制剂转换为另一种制剂时，应做好预防措施（如密切监测和确定药物浓度）。

如果一种CNI药物出现一些特定不良反应（如多毛症、脱发、牙龈增生、糖尿病、多瘤病毒性肾病），转化为其他CNI，可以降低其不良反应。由于疗效和安全性的差异，CNI应根据每个患者的个体风险和获益来进行选择。

二、霉酚酸类药物

霉酚酸MPA制剂，是基于霉酚酸能抑制肌苷一磷酸脱氢酶（IMPDH）。这是从头嘌呤途径合成一磷酸鸟苷的限速步骤。与其他细胞类型相比，淋巴细胞的功能和增殖更依赖于从头嘌呤核苷酸的合成，因此IMPDH抑制剂可提供更特异的淋巴细胞特异性免疫抑制。活检证实MPA、泼尼松和CNI的联合用药方案排斥反应明显减少。霉酚酸不具有肾毒性；但是它会抑制骨髓功能，可能导致CMV感染和胃肠道不良反应，特别是腹泻。多瘤病毒性肾病的发病率也较高，尤其是当霉酚酸酯与他克莫司联合使用时发生率更高。

三、硫唑嘌呤  

在大多数移植中心，硫唑嘌呤已被霉酚酸MPA制剂替代。前瞻性随机试验显示MPA与硫唑嘌呤相比，可显著降低排斥反应发生率。尽管一项大型前瞻性研究发现，在低风险人群中，硫唑嘌呤的临床疗效尚可，但硫唑嘌呤通常用于不能耐受MPA的患者。

四、糖皮质激素

类固醇有很多不良反应，长期使用时更严重。但类固醇（泼尼松或甲泼尼松龙）仍是初始免疫抑制的基本药物，尽管在许多前瞻性随机试验中，大多数患者成功地停用了类固醇激素。这些试验表明，类固醇撤除的风险取决于联合应用的免疫抑制剂物、免疫风险、种族和移植后的时间。尽管随着时间的推移，排斥的风险降低，但随着治疗时间越来越长，潜在的益处可能就不那么显著了。

五、咪唑立宾（mizoribine，MZR）  

咪唑立宾（mizoribine，MZR）是从真菌中分离出的一种嘌呤核苷合成抑制剂，具有免疫抑制活性，属于抗代谢类免疫抑制剂，其通过选择性抑制T、B 淋巴细胞增殖而发挥抗细胞免疫和体液免疫效应，几乎没有Aza的骨髓抑制作用和肝脏毒性。MZR的不良反应主要是高尿酸血症，并与服用剂量呈正相关。

六、哺乳动物雷帕蛋白抑制剂（Inhibitors of the mammalian target of rapamycin)  

西罗莫司抑制雷帕霉素（m-TOR）的哺乳动物靶点，抑制淋巴细胞增殖和分化，抑制T细胞增殖的多种细胞内途径，阻断T细胞增殖的细胞信号因子，在B细胞、内皮细胞、成纤维细胞和肿瘤细胞方面也有类似的作用。

在预防排斥方面，与CNI联合应用时，m-TOR抑制剂有效性与MPA相同。然而，m-TOR抑制剂表现出剂量依赖的骨髓毒性。其他潜在的不良反应包括高脂血症、水肿、淋巴囊肿的发生、伤口愈合问题、肺炎、蛋白尿和生育能力受损。

由于治疗窗口狭窄和药物与药物相互作用的风险，建议对药物浓度进行监测。

蛋白尿和转换时肾功能不良与转换后不良预后相关。对于蛋白尿>800mg/d的患者不宜转换CNI，对于GFR<30ml/min的患者，应采用谨慎的和个性化的方法。

由于m-TOR抑制剂具有抗增殖作用和较低的恶性肿瘤发生率，从CNI转换为m-TOR抑制剂可能对移植后发生恶性肿瘤或皮肤癌的高风险患者有益。

七、白介素-2受体抑制剂（IL-2RA）  

抗CD25单抗为一种高亲和力白细胞介素-2（IL-2）受体单克隆抗体（IL-2RA），用于器官移植后排斥反应的预防。对于低免疫风险与正常免疫风险的患者，白介素-2受体抑制剂（IL-2RA）被推荐为一线用药。

八、T细胞清除剂

T细胞清除性抗体能选择性结合T淋巴细胞，通过直接淋巴细胞毒性以及补体依赖的细胞溶解途径破坏淋巴细胞，预防急性排斥反应的发生。ATG常用于免疫高危患者中预防排斥反应的发生。此外，可用于治疗类固醇治疗失败的排斥反应。

九、贝拉希普  

贝拉希普（Belatacept）是一种融合蛋白，能有效阻断CD28共刺激通路，从而阻止T细胞激活。贝拉希普经静脉给药，与抗CD25单抗诱导、霉酚酸类药物和皮质类固醇共同构成无CNI方案联合应用。贝拉希普在美国和欧洲被批准用于EBV血清学阳性患者，但需要定期监测EBV病毒载量。

十、硼替佐米  

硼替佐米作为一种高选择性蛋白酶体抑制剂，可清除体内的成熟浆细胞，从而有效地降低供者特异性抗体（DSA）。

硼替佐米针对浆细胞的靶向治疗能显著清除抗人类白细胞抗原（HLA）抗体，明显降低DSA，但对高致敏二次移植受者术前单独使用硼替佐米依然有发生抗体介导性排斥反应（AMR）的可能。高致敏二次移植患者的术前准备最好选择包含硼替佐米的综合治疗。

十一、抗CD20单克隆抗体  

CD20在人体绝大部分B细胞上表达，抗CD20 单克隆抗体（利妥昔单抗）是人源化抗体，可导致B细胞的持久清除，最早被FDA批准用于B细胞淋巴瘤。

参考文献：

黄健，等. 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南[M]. 2019版. 北京: 科学出版社，2020: 507-511页.

编辑：张桂芳

审核：王欣

终审：郭涛

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