最新热点！铜死亡基因构建肿瘤预后模型！

导语

铜死亡是一种铜依赖的细胞程序性死亡。然而，铜死亡相关基因（CRGs）在白血病中的预后意义仍不清楚。 

背景介绍 

今天小编  继续为大家带来最新热点：铜死亡相关基因构建肿瘤预后模型的发文思路。文章于今年五月10号发表了预印版，题目为A novel cuproptosis-related gene signature can predict prognosis in acute myeloid leukemia。

数据介绍 

来自TCGA和GEO的公共 数据集。 TCGA数据库中共 有172名急性髓细胞白血病（AML）患者。GEO的GSE37642队列含136个样本作为验证组。收集了TCGA和GSE37642队列的详细临床信息（年龄、性别、FAB 亚型、WBC 等）。

结果解析 

01   铜死亡相关基因的表达和预后  

通过已发表的文章提取了14个铜死亡相关基因。将AML患者中铜死亡基因的表达与来自GTEx数据库的70个对照样本进行比较。ATP7A、ATP7B、DLAT、DLD、FDX1、GCSH、LIAS、PDHA1、SLC25A3和SLC31A1表达显著降低，而DBT、DLST和LIPT1表达显著升高。PDHB表达无明显差异（图1a）。

对TCGA AML队列中的每个铜死亡基因进行Kaplan-Meier分析。根据森林图，GCSH或LIPT1低表达或DLAT高表达的患者总体存活率显著降低（图 1b）。

图1

02   铜死亡基因构建预后模型  

由于PDHB在AML患者中的表达与对照组相比没有差异，因此除了PDHB外，仅保留了13个铜死亡相关基因用于进一步分析。应用LASSO Cox回归分析来开发预后模型。结果显示，使用3基因特征效果最佳（图2a，b）。风险评分公式为：风险评分=(-0.01161) * GCSH+(-0.40387)*LIPT1+(0.248985)*PDHA1。

为了评估模型的性能，来自TCGA的172名AML患者根据公式计算的中位得分平均分为低风险和高风险亚组（图2c）。高风险组患者的死亡人数显著多于低风险组（图2d）。Kaplan-Meier分析显示，两组的总体生存时间存在显著差异。与高风险组相比，低风险组的患者具有更高的OS优势（图2e）。

作者进一步进行了时间依赖性ROC分析，以评估基因特征的特异性和敏感性。1、2和3年生存期的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.665、0.644和0.611（图2f）。接下来，作者评估了风险模型是否可以作为独立的预后因素。单变量和多变量Cox回归分析都显示风险评分是一个独立的预后因素。综上，高风险评分能够独立预测AML患者的不良生存率。

图2

03   GEO数据验证风险模型  

使用GSE37642队列用作外部验证。根据计算的中位风险评分，共有136名AML患者被平均分为低风险组和高风险组（图3a）。与TCGA队列相同，观察到 GSE37642风险评分高的患者的生存时间比低风险组的患者显著缩短（图3b）。Kaplan-Meier曲线显示，高风险组的OS显著低于低风险组（图3c）。时间依赖性ROC分析显示相似的AUC：1、2 和 3 年生存率分别为 0.602、0.621和0.636（图3d）。

图3

04   富集分析  

为了进一步探索高风险组和低风险组生物学功能和途径的差异，使用limma包筛选了两个亚组之间的差异表达基因。共鉴定出240个基因。其中，高危组159个基因上调，81个下调（图4a）。

作者分别进行了GO和KEGG功能富集分析。差异表达基因主要富集于以下术语或通路：炎症反应的正向调节、酰胺结合、肽结合、破骨细胞分化、B细胞受体信号通路等。作者进一步在STRING数据库中构建PPI网络，并在Cytoscape软件中进行分析。选择了最重要的前3个节点：S100A9、S100A8 和 LILRB2（图4d）。

图4

  05   药物敏感性预测  

根据GDSC药物敏感性数据进一步测试了风险评分对细胞对不同药物反应的影响。共发现41种药物在低风险组和高风险组之间的IC50值存在显著差异。高危组AML患者对41种药物的反应均较差，其中前5位药物分别为小白菊内酯、SL.0101.1、舒尼替尼、KU.55933和RDEA119（图5a）。

图5

06   免疫浸润分析  

作者评估了TCGA队列中风险评分与免疫细胞和免疫相关途径的相关性。结果显示，aDC、pDC和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在高危组中显著富集（图5b）。与低风险组相比，高风险组的一些免疫通路上调，如APC共抑制、CCR、检查点、HLA、MHC Ⅰ类、副炎症和T细胞共抑制等（图5c）。

小编总结 

本文的思路简单清晰，分析了铜死亡相关基因在白血病与正常样本的差异表达、铜死亡基因构建风险评分模型、铜死亡相关基因的预后、富集、药物敏感性和免疫浸润情况。我们接下来可以按照这个思路研究其他类型的肿瘤！