Moderna公司最新论文：mRNA编码IL-2突变蛋白，用于自身免疫病的治疗

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

白细胞介素2（IL-2）对 T 细胞的生长、存活和功能至关重要，能够维持免疫稳态。IL-2 于1983年首次发现，次年就迅速转化为肾细胞癌和黑色素瘤的治疗方案，1992年获批成为第一个免疫疗法。后续研究证实，IL-2 在调节性 T 细胞（Treg）的存活和增殖中发挥重要作用。IL-2 在低浓度时有限刺激 Treg，而在高浓度时刺激所有 T 细胞，以及自然杀伤（NK）细胞。这是由于 IL-2 具有两种不同亲和力的受体，而这两种受体在不同的免疫细胞上表达情况不同。

早期研究显示，调节性 T 细胞（Treg）在各种人类自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病等）中的数量和/或功能存在缺陷。增加这些患者的功能性 Treg 的干预措施可以改善疾病治疗结果。由于低剂量 IL-2 可以选择性扩增 Treg，因此已经在慢性移植物抗宿主病（cGvHD）、系统性红斑狼疮以及其他几种自身免疫性疾病中进行了临床试验，而且也观察到了令人鼓舞的效果。

然而，目前的低剂量 IL-2 疗法存在一些局限性，包括对各种细胞群的促炎作用，药代动力学也较差。为了解决这些问题，目前有几种基于蛋白质工程的策略来增加 IL-2 的半衰期，及其对 Treg 特异性。通常，这些方法通过不稳定突变或通过表位掩蔽来减弱 IL-2 与 IL2RB 的相互作用，增加对 IL2RA 相互作用。

2022年7月5日，Moderna 公司的 Eric Huang 等人在 Nature Communications 期刊发表了题为：Selective activation and expansion of regulatory T cells using lipid encapsulated mRNA encoding a long-acting IL-2 mutein（使用脂质封装的编码长效 IL-2 突变蛋白的 mRNA 可选择性激活和扩增调节性 T 细胞）的研究论文。

该研究表明，脂质递送的 mRNA 编码的 HSA-IL2m，具有治疗自身免疫性疾病的潜力。

mRNA 正在成为许多疾病的有前途的技术，正在进行多项临床试验，并且已经在临床前和临床上证明了 mRNA 可通过表达蛋白质发挥疾病的预防和治疗作用。

研究团队希望通过 mRNA 表达具有更长半衰期的 IL-2 突变蛋白，并将其设计为具有受体选择性（IL2RA），使用脂质体封装 mRNA 并递送时，可在体内选择性扩增 Treg。

在这项研究中，研究团队将引入三个突变的人 IL-2 与血清白蛋白融合，形成了长效突变 IL-2 融合蛋白——HSA-IL2m。

体外细胞实验显示，仅在 Treg 中观察到 HSA-IL2m 诱导的 STAT5 磷酸化，将其与在 NK 细胞和常规 T 细胞中诱导 STAT5 磷酸化的野生型 IL-2 融合蛋白（HSA-IL2wt）区分开来。

研究团队进一步在小鼠、大鼠和非人灵长类动物中进行了体内实验，实验结果显示，mRNA 形式的 HSA-IL2m 能够选择性扩增 Treg，而不激活 NK 细胞和常规 T 细胞。

通过脂质封装递送的 HSA-IL2m mRNA，能够选择性的对 Treg 持续激活和扩增，从而降低移植物抗宿主病（GvHD）小鼠模型和自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型的疾病严重程度。

这些结果证明了 mRNA 编码的 HSA-IL2m 免疫疗法，具有治疗自身免疫性疾病的潜力。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-31130-9