首选NAs药物真实世界耐药突变患者逐年增加

2019版中华医学会的《慢性乙型肝炎防治指南》推荐乙肝患者首选强效低耐药药恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦（ETV、TDF和TAF）进行抗病毒治疗。这些药物由于耐药发生率低、疗效好，逐渐作为初始治疗或既往治疗患者使用，尤其是ETV，自2005年上市以来目前已经在国外被大量使用。对于ETV的耐药发生情况，指南指出，在初治CHB患者中，ETV治疗5 年的累计耐药发生率为1.2%；在拉米夫定耐药CHB患者中，ETV治疗5年的累计耐药发生率升至51%。随着ETV大量使用，在真实世界中耐药发生情况如何？本篇我们通过几篇研究介绍真实世界中ETV耐药发生情况及耐药发生的特点。

本研究统计分析了2008年7月至2015年6月期间，在北京302医院26,553名接受NAs治疗并接受耐药检测患者的耐药突变情况，本文利用Sanger测序法进行耐药相关突变位点检测。[1]

主要结果  

总共1,565例样本检出了包含ETV的耐药突变位点（L180M+M204V/I±T814G±S202I/G±M250V）。按年统计，ETV突变检出率在8年时间中呈逐年提升趋势，分别为1.91%，2.23%，3.54%，3.96%，4.77%，6.79%，7.72%和8.12%，详见下图。  

所有ETV耐药突变病例中，rt184，rt202，rt250和rt184/rt202/rt250中任意2个位点突变的检出占比分别为47.9%，31.4%，12.3%和8.4%。统计发现，基于rtM204V（通常会有L180M）、rtM204I（大部分有L80I）和rtM204V/I的ETV耐药变异检出分别占81%(1270/1565)、16%(245/1565)和3%(50/1565)的患者检出。与相应野生株比较，不同的ETV耐药突变形式的病毒株的复制力降低程度存在差异，其中，rtM204I + T184I和rtL180 M + T184L + S202G + M204 V的突变形式表现为复制能力最弱的2种突变形式。总体来说，基于rtM204V的ETV耐药变异毒株比基于rtM204I的毒株体外复制力更高，且对ETV耐药性更强。  

本文筛选了北京佑安医院从2009-2016年间的131,824名抗病毒治疗HBV患者，这期间中共有12,515例患者因临床有相关耐药症状进行了耐药检测，耐药检测方法学为Sanger测序法，其中4,491患者检出了原发性耐药突变位点（I169T, L180M, A181T/V, T184A/I/L/S, S202G/I,M204V/I, N236T和M250I/L/V，如检出补偿性突变位点未进行统计），文章对这些耐药结果进行统计分析，耐药突变检出率为35.9%。[2]

主要结果  

2009年—2016年每年的NAs的治疗患者的数量在逐年提升，从2009年的6,149到2016年攀升至22,060人；高耐药屏障的NAs药物的使用比率也在逐年增加，尤其是ETV从2019年的1,562例病人（25.4%，6149）攀升至2016年的12,713例病人（57.6%，22060）；使用LAM的病人数量在逐年下降，而使用ADV的病人数量基本维持稳定，LdT的患者服用数量略有提升。  

与服药患者人数逐年增加不同，进行耐药的检测患者占服药人数比例在下降，从2009年的20%下降到2016年5%，这可能与ETV的大量使用与高屏障药物的耐药发生率相对较低有关系。

在所有耐药发生事件中，ETV耐药（L180M + M204I/V ±I169 ±T184 ±S202 ±M250）和多重耐药的检出率在逐年增加，其中ETV的耐药检出率2016年攀升至17.1%；多重耐药检出率2017年达到8.4%。作者认为，既往服用低屏障药物的LAM、LdT和ADV的耐药患者群体是导致了ETV和多重耐药的检出率逐年提升现象原因；因为国内有大量的LAM、LdT和ADV的治疗患者，这些药物的耐药发生率高且与ETV和TDF有交叉耐药位点。  

在所有ETV耐药发生事件中，有联合用药和不明用药史的患者比率排在第一位和第二位，其中不明用药史患者占到17.2-27.6%，提示临床治疗过程中，要关注这部分人群，尤其是有过联合用药史和不明用药史的患者人群，在条件允许的情况下对这部分群体进行耐药检测。

HBV基因型与患者的预后和疾病进展有关系，同时与耐药的发生也有存在一定关系；数据显示，B型和C型相比，M204I在B型中更容易发生(40.3% vs. 20.8%; P = 0.0 0 0)；而L180M+M204I/V在C型中发生更频繁(23.3% vs. 31.3%; P = 0.0 0 0)；N236T突变在B型相对更频繁(11.3% vs. 1.8%; P = 0.000)；A181T/V，ETV耐药和多重耐药在C型中更容易发生。  

《5篇乙肝耐药相关文献解读》分为上下篇，本期为上篇，我们分析了302医院8年的耐药数据和北京佑安医院8年大数据，分析结果显示随着一线药物在临床治疗上大量使用，耐药检出率逐年提升，而有联合用药和不明用药史的患者占比最多，需更加注意患者的耐药检测。

下篇我们将带来另一组大数据，继续研究真实世界的耐药发生情况和特点。另一组大数据的ETV耐药发生率是否也在逐年上升呢？正在发生的新耐药变异形式又有哪些呢？以及从这些大数据中，可以得出怎样的结论呢？敬请关注下篇。

参考文献  

1、  Liu Y, Shao J, Xu Z, et al. An eight-yearsummary of hepatitis B virus entecavir-resistant mutation profile in theclinical practice of Beijing 302 Hospital of China[ J]. Hepatol Int, 2017, 11(Suppl 1):S699-S700.

2、  Xianghua G, et al. Trends in hepatitis B virusresistance to nucleoside/nucleotide analogues in North China from 2009–2016: Aretrospective study, [J]. INT J ANTIMICROB AG, 2018, 52(2):201-209.

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