circRNA最近真的很火？多的是你不知道的事

     一直以来，科研工作者的视野都聚焦在各类大分子上，蛋白组学、代谢组学等各类研究经久不衰。近年来，随着高通量测序技术及生物信息学的快速发展，非编码RNA走入人们视野。

其中circRNA在生物和生物医学领域的研究越来越热，环状RNA被证实具有多种分子机制，包括调控基因的转录和翻译，调控蛋白质互作甚至可以被翻译成小肽。

不仅如此，环状RNA还具有转化医学价值，它们在作为诊断性生物标志物或疾病治疗靶点方面都具有应用潜力。

RNA界的后起之秀——circRNA

circRNA，即CircularRNAs（环形RNA分子）是一类不具有5‘末端帽子和3’末端poly（A）尾巴、并以共价键形成环形结构的客观存在于生物体内的非编码RNA分子，广泛存在于从病毒到哺乳动物的各个物种中[1]。

circRNA首次是在1976年作为RNA（核糖核酸）病毒中类病毒提出，很长时间内被认为是剪接错误的副产品，并且缺乏显著的生物学效应，以至于几乎无人问津。

1979年，首次观察到真核细胞质中的circRNA  图源：美吉生物

近年来，由于高通量RNA测序和生物信息学分析的快速发展，天然circRNA的大量生物学功能被揭示。目前已经揭示了circRNA的五个主要功能：海绵状RNA（miRNAs），充当蛋白质海绵或诱饵，调节选择性剪接，编码肽或蛋白质，以及调节亲本基因的转录。

由于circRNA稳定性强，在不同的物种中具有保守性，同时存在组织及不同发育阶段的表达特异性，在临床医学领域的应用潜力无可估量。

circRNA的主要特征

1、circRNA由特殊可变剪切产生，大量存在于真核细胞的细胞质中，但少部分内含子来源的circRNAs则存在于核酸内，具有一定的组织、时序和疾病特异性；

2、广泛存在于人体细胞中，大部分环状RNA在细胞浆中富集，其丰度有时甚至比相应的线性mRNA高10倍之多；

3、circRNA呈闭合环状结构，不易被核酸外切酶降解，比线性RNA更加稳定；

4、大多数来源于外显子，少部分由内含子直接环化形成；

5、在转录或转录后水平发挥调控作用；

6、绝大多数circRNA是非编码的，但也有少数可以翻译为多肽。

circRNA是怎么发挥作用的？

circRNA没有一种普遍的作用模式，它以许多不同的方式来调控基因表达和蛋白合成。

1、作为miRNA分子的海绵，circRNA含有大量的miRNA结合位点，具有miRNA海绵作用，进而间接调控miRNA下游靶基因的表达。

2、作为蛋白分子的海绵，有些环状RNA上有一个或者多个RNA结合蛋白的结合位点，可作为蛋白分子的海绵体。

3、引起免疫响应，有些内源性环状RNA在抗病毒反应中发挥作用，而有些环状RNA与免疫响应相关，外源性环状RNA可以通过激活模式识别受体RIG-I刺激哺乳动物细胞的免疫信号。

4、编码功能，circRNA虽然属于非编码RNA，但是也有少数circRNA可以编码多肽，通过编码多肽行使调控功能。

5、调控基因转录，circRNA也可以通过与RNA结合蛋白的结合来调控蛋白功能，比如通过与转录因子的结合来抑制基因的转录。

小物质大作用——circRNA挑战癌症

目前，癌症已成为影响人们生活的重要公共卫生问题。癌症的复杂性及临床特征多样性源于其复杂的病因，涉及DNA、RNA、蛋白质和其他因素。在过去十年间，癌症研究的数量迅速增加，为癌症治疗提供了许多新的线索。靶向治疗和免疫疗法的出现大大提高了癌症患者的生存率。然而，癌症治疗仍是一个重大的科学挑战。

最近越来越多的研究发现，在肾癌、胃癌、结肠癌、肺癌、肝癌、食管癌、膀胱癌、宫颈癌、乳腺癌等各类肿瘤进展过程中都能看到circRNA的身影。

一种常见的circRNA介导的机制是circRNA在肿瘤进展中作为microRNA（miRNA）的竞争性内源RNA（ceRNAs）发挥作用[2]。circRNA通过与miRNA相互作用从而调控miRNA靶基因的表达，增加更多的miRNA的结合位点，同时可能无限增加其潜能，在与肿瘤发生、发展相关的细胞增殖和凋亡过程的复杂调控网络中起中心性调节作用。

由此可见，circRNA是癌症诊断和治疗中新兴的生物标记物。复杂的circRNA调控网络在癌症研究中具有重要意义，并彻底改变了我们对癌症发生、进展和治疗的看法。

多家公司已聚焦环状RNA赛道

关于环状RNA的研究还在继续，而瞄准这一赛道的公司已成崛起之势。2021年以来，环状RNA领域已获超5亿美元融资，在2021年上半年共有3笔投融资，获得融资的公司有Orna Therapeutics、Laronde和环码生物。

  1、Orna Therapeutics ——全球首家环状DNA融资企业

2021年2月，Orna Therapeutics 完成首轮8000万美元融资，Daneil Aderson 为其联合创始人。这也是全球首家利用circRNA开发新疗法的公司。

Orna的环状RNA疗法主要致力于设计和递送新型工程化环状RNA，可克服线性mRNA技术局限，在癌症、自身免疫性疾病和遗传病等多种疾病中提高RNA的治疗潜力。

  2、Laronde——融资金额最大企业

去年9月，美国环状RNA技术公司Laronde宣布获得了4.4亿美元的B轮融资，而就在5月份，这家公司刚刚获得了风投机构Flagship Pioneerin注入的5000万美元投资。

Laronde与Orna Therapeutics技术特征非常相似，它们都使用环状RNA作为表达蛋白的载体，都通过在环状RNA中引入IRES序列，让环状RNA能够与核糖体结合，启动蛋白质的合成。

  3、环码生物——国内首家环状RNA的融资企业

在国内，环码生物一马当先，率先试水环状RNA赛道，并在2021年6月宣布完成数千万美元的天使轮融资，融资受益用于公司环状RNA技术平台的完善和管线推进。12月，环码生物又宣布完成超2000万美元Pre-A轮融资，不到四个月的时间完成的第二轮融资，充分彰显了资本市场对环码生物在环形RNA领域技术及创新研发能力的认可。

公司科学创始人王泽峰团队在2014年首次发现环形RNA可在人细胞内翻译生成不同功能的蛋白，颠覆了环形RNA是非编码RNA的认知，开创了环形RNA作为一种新型mRNA疗法的应用。

  4、圆因生物——国内首家环状RNA新冠疫苗开发企业

2022年6月21日，专注于国际前沿环状RNA技术开发新型疫苗及多个新型治疗领域的圆因生物，宣布顺利完成超过2.8亿元人民币A轮融资。本轮融资后，将加快推进技术平台建设、管线产品研发、临床试验和注册申报及国际合作等。

此前圆因生物已完成天使轮及Pre-A轮融资，三轮融资金额累计超4亿元人民币。

结语

目前来看，环状RNA的研究仍然处于需要不断丰富的状态，聚焦于环状RNA技术的公司也均处于早期创业阶段，期待环状RNA技术能够在RNA疗法领域脱颖而出，成为攻克众多疾病的又一利器！

参考资料：

[1]Li Y., Zheng Q P., Bao C Y. Circular RNA is enriched and stable in exosomes: a promising biomarker for cancer diagnosis.CellRes. 2015 Aug, 25(8): 981-984.

[2]https://www.jianshu.com/p/3fed060cee3c

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