【前沿追踪】一分钱掰成两半花，肿瘤自免两手抓

紧跟研发前沿动态，分析临床前和早期临床研究进展，评估上市风险

《复仇者联盟》中，超级英雄们在守护地球安全时，会出一些小插曲，愤怒时的绿巨人会不管三七二十一，对着钢铁侠就是一顿胖凑；善于伪装的洛基变身奥丁，雷神一开始也毫无察觉。当人体遭遇病毒等外敌的入侵时，免疫系统也会生成这样一群特殊战士（抗体）抵御外敌。但有时，部分战士会像绿巨人一样敌友不分，无差别攻击使得身体内部正常环境被破坏，引发自身免疫性疾病(Autoimmune Diseases, ADs)，有时也会对像洛基一样善于伪装的恶性细胞没有反应，纵容它们发展成肿瘤。

多年来，自身免疫和癌症一直被认为是两个没有太多共同点的独立研究领域。然而，免疫检查点的发现以及针对 PD-1 和 CTLA-4 通路的抗癌药物证明，研究 ADs 对于开发新型抗癌药物非常有帮助。自身免疫和癌症似乎只是同一枚硬币的两个方面，所涉及的途径由类似的分子参与者组成。

因此，深入了解免疫耐受的双面性为布局创新免疫疗法管线的企业提供了全新的视野……

免疫耐受的双面性. 图片来自：Front. Immunol. 2022. 13: 793234.

小贴士：存在自身抗体≠自身免疫性疾病，抗甲状腺球蛋白抗体等自身抗体常见于老年人群；受损或抗原   性变化的组织（如心肌缺血）也可激发自身抗体的产生，这些抗体并无致病作用。

CTLA-4—类风湿关节炎 VS 恶性

胸膜间皮瘤

靶点简介

调节性 T 细胞（Regulatory T cell, Treg）能够抑制体内敌友不分的战士的苏醒（潜在自身反应性 T 细胞的活化与增殖），避免机体发生免疫异常，而 CTLA-4 靶点在 Terg 的免疫抑制作用方面，起到了关键作用。

CTLA-4（细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4）又名 CD152，与 T 细胞表面的协同刺激分子受体 CD28（T 细胞活化需要的双重信号刺激之一）同属于免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86（B7-2）和 CD80（B7-1）结合。

BMS 的两面性开发策略

阿巴西普 VS  伊匹木单抗

产品适应症布局

CTLA-4 的作用机制仍存在许多争议，因此处于领先研发进度的百时美施贵宝（BMS）继伊匹木单抗后，分别向不同的方向做了努力，开创了创新型 CTLA-4 抑制剂的两大流派：“Treg 消除派”和“条件性激活派”。

“Treg 消除派”通过修饰 Fc 段能够把更多的 NK 细胞和巨噬细胞等杀伤细胞“拽过来”（Fc 段通过与细胞表面 FcR 结合），来增强“杀伤性武器”ADCC 功能（介导杀伤细胞直接杀伤目标细胞），控制住肿瘤免疫“消极分子”Treg  细胞；而“条件性激活派”则是聚焦于阻断肿瘤细胞向传递T细胞假消息的精准度，BMS 结合CytomX 公司的Probody技术，通过给伊匹木单抗（Y  药）添加掩蔽肽，利用肿瘤微环境中特定高表达的蛋白酶来选择性激活 Y 药，减少外周组织毒副作用，尽可能地防止误伤友军。

目前在研的候选药物大多在此基础上进行延伸改造，并且从管线格局和临床进度来看，国内药企在 CTLA-4 赛道上选择与国际大厂短兵相接，势头喜人，期待未来传来更多利好消息。

已进入临床阶段的候选产品

  *  

*标高亮=出现进展适应症；※=公布积极临床数据的试验阶段；灰色背景底色=海外企业参与项目；空白背景底色=国内药企参与项目

目前海外在研管线中，即使是最受业界看好的Tremelimumab也是起起落落起起。早于伊匹木单抗进入III期临床，然而2008年辉瑞瞧了瞧中期分析的OS数据，转让给了MedImmune。此后针对这款产品进行的诸多单药治疗均宣告失败，与抗PD-1抗体联用成为MedImmune眼中的最后一根救命稻草。直到首次披露POSEIDON试验细节数据后的第二年，较高水平的阳性结果表明，与单纯化疗相比，Imfinzi、Tremelimumab和化疗组合治疗显示出具有统计学和临床意义的OS成效，且未发现新的安全信号。

国内药企也同样未放下脚步。2015年，康方生物以2亿美元的总对价将抗CTLA-4单抗AK107(MK1308)授权给默沙东，这是国内在这一靶点方面的研发实力首次受到全球头部药企背书。2020年，贝达药业与Agenus达成协议，获得后者PD-1抑制剂balstilimab和CTLA-4抑制剂Zalifrelimab的大中华区权益，交易金额为3500万美元预付款+里程碑付款+销售分成。

在清代名医郑钦安眼里：“病之当服，附子、大黄、砒霜是至宝”，大黄作为一味常用药材，本身性寒，但是经过炮制便可以趋利避害，而CTLA4 抑制剂也是如此。

CTLA-4 参与维持机体对于糖尿病和甲状腺炎等自身免疫性疾病的耐受性，而 CTLA-4 外显子 1 的 SNP（单核苷酸多态性）与包括多发性硬化症（MS）在内的多种自身免疫疾病的易感性相关。此外，抗体介导的 CTLA4 阻断可阻止肿瘤耐受性的发展，增强抗肿瘤反应，但一定程度上也会加剧自身免疫疾病的发生与发展（药物副作用）。

因此，倘若 CTLA4 抑制剂能够通过合理的结构改良优化，达到尽可能的扬长而避短，那么等待它的，绝对是比现在更广阔的星辰大海。

CTLA-4 或许遇到了最佳拍档—糖酵解抑制剂

狡猾的癌细胞在有氧环境下依然选择糖酵解，看似是一种资源浪费，其实反而能够借由糖酵解，通过多种方法给自己续命，比如强化“消极反战分子” Treg 细胞的免疫抑制功能。在植入敲低 LDHA 基因的 4T1 乳腺癌细胞（肿瘤的糖酵解能力有所下降）的小鼠模型中， 肿瘤在体内的生长速度明显慢于正常肿瘤，将 CTLA-4 阻断作为新辅助治疗时，相对于正常小鼠，低糖酵解肿瘤小鼠的治疗效果更好，手术后生存期显著延长。

当研究者对肿瘤中免疫细胞浸润情况进行分析时发现，Treg 居然表现出了非常大的变化。在 CTLA-4 治疗的低糖酵解小鼠中，Treg 表达的 IFN-γ 和 TNF-α 水平都大幅度增加。这很大程度上可以体现，在 Treg 中过表达的 CTLA-4 的“火力”变得更集中了。这是因为CTLA-4会进一步诱导Treg细胞糖代谢，使其失去原有表型和功能稳定性，产生一系列免疫相关因子TNF-α以及IFN-γ等，并活化T细胞，增强免疫效果和抗肿瘤活性。

此外，Treg 产生 IFN-γ 与 CD8+T 细胞表达 IFN-γ 是同步的，糖酵解的缺失针对肿瘤免疫并没有起到反作用，有利于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的激活，并且通过阻断CTLA-4进一步扩大这种正相关性。

这项研究的主要负责人认为，这意味着对于高糖酵解且不响应免疫治疗的肿瘤患者来说，使用靶向糖酵解的药物或许能够克服对免疫治疗的耐药性！！

一些思考

肿瘤治疗药物的开发本就是“九死一生的事情”，尽管不断有药物成功获批上市，但是对于很多难以治愈的恶性肿瘤，由于动物模型、诊断设备以及疾病亚型识别方面均存在可以进步的空间，人类可能连作用机制的“冰山一角”都没有看全。为了尝试填补临床需求方面的空白，多病种的试错在很多情况下难以避免。而“经典靶点的适应症领域拓展”和“老药新用”的重要意义在于，这些靶点在临床上积累的十几甚至几十年开发经验将会大幅缩减研发的时间和风险，这或许是 CTLA-4 等常青靶点持续吸引企业探索不同适应症领域的关键原因之一，毕竟企业资金也不是大风刮来的。

参考资料

1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer Statistics, 2021 [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1):7-33.

2. Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2014,73(1):86-94.

3. Nature. 2021 Mar;591(7851):652-658. doi: 10.1038/s41586-021-03326-4. CTLA-4 blockade drives loss of T reg stability in glycolysis-low tumours

4. Phase I study of ipilimumab, an anti-CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with relapsed and refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Ansell SM, Hurvitz SA, Koenig PA, LaPlant BR, Kabat BF, Fernando D, Habermann TM, Inwards DJ, Verma M, Yamada R, Erlichman C, Lowy I, Timmerman JM.Clin Cancer Res. 2009 Oct 15;15(20):6446-53.

5. CTLA-4 trafficking and surface expression. Valk E, Rudd CE, Schneider H.Trends Immunol. 2008 Jun;29(6):272-9.

6. 公司官网

7. clinicaltrials.gov官网

8. 其它官网公开资料

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