慢乙肝低病毒血症，联合NAs or 聚乙二醇干扰素，哪个更优

一年一度的肝病领域学术盛会——欧洲肝脏研究学会年会（EASL 2022）于当地时间2022年6月22日-26日在英国伦敦召开。会上，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队多项研究入选，肝胆相照平台特邀陈新月教授对入选研究进行分享，供临床医生参考。

HBeAg阴性LLV患者核苷（酸）类似物（NAs）联合治疗疗效分析

最新发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出，对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症（LLV）的慢性乙型肝炎患者，建议换用或加用强效低耐药核苷类似物治疗，或者联合聚乙二醇化干扰素治疗。那么，这两种治疗方案，哪种更优呢？

陈新月教授团队对聚乙二醇干扰素（PegIFN）α联合NAs和NAs联合NAs在HBeAg阴性LLV患者中的疗效和安全性展开分析。

研究方法

研究纳入HBeAg阴性NAs治疗的LLV患者，按调整方案的不同分为PegIFN+NAs组（IFN组）和NAs+NAs组（NA组）。比较两组患者调整方案后，治疗48周时的完全病毒学应答率（HBV DNA＜20 IU/ml或10 IU/ml）、HBsAg滴度下降情况。

研究结果

目前IFN组178例，NA组89例，两组分别有162例和78例患者完成48周疗程。

完全病毒学应答情况

治疗12周时，NA组的完全病毒学应答率为51.1%（40/78），高于IFN组（45.1%，73/162），但差异无统计学意义（X2=0.52，P=0.47）。

治疗48周时，IFN组和NA组的完全病毒学应答率分别为97.50%（158/162）和85.90%（67/78），差异有统计学意义（X2=10.56，P=0.001）。

HBsAg滴度下降情况

IFN组和NA组在基线时的HBsAg水平无统计学差异（823.97 vs. 988.50，t=0.80，P=0.43）。

在IFN组中，HBsAg水平从基线至第12周显著下降（823.97 vs. 527.7，t=2.31，P=0.02），从第12周至第24周缓慢下降（399→324.9IU/ml）。

在NA组中，从基线到第48周，HBsAg水平无显著变化，差异无统计学意义（988.5 vs. 847.1，t=0.84，P=0.41）。

IFN组基线HBsAg≥500IU/ml的比例为50%（81/162），12及24周HBsAg≥500IU/ml的比例降低至30.8%（50/162）及24.1%（39/162），尤其是HBsAg滴度在0~20IU/ml之间的比例，从基线的4.3%升高至24周时的26.5%，统计学差异显著（X2=18.27，P<0.001）。

第48周时，IFN组HBsAg血清转阴/转化率（50/162，30.9%）高于NA组（4/78，5.1%），差异有统计学意义（X2=19.89，P<0.001）。

研究结论

对于NAs经治出现LLV的HBeAg阴性CHB患者，采用PegIFNα+NAs和NAs+NAs的治疗方案均可有效抑制病毒复制；在HBsAg清除/转换方面，PegIFNα+NAs联合治疗方案更具优势。采用以IFN为基础的联合治疗不仅可以解决LLV问题，还可以使NAs低病毒血症患者获得可靠的停药终点。

专家简评

陈新月教授：HBeAg阴性慢乙肝患者一旦出现LLV，只有获得持续HBV DNA检测不到，HBsAg清除，才有机会停止NA治疗，最终“摆脱”NA所致的低病毒血症的风险。本研究针对HBeAg阴性慢乙肝LLV患者240例，采用联合PegIFNα或者联合NA的方案治疗48周。在病毒学应答方面，早期（12周）NA组高于IFN组，这和两组的治疗方案设计有关，NA选择加用不同耐药机制的其他NA，故早期即具有明显抑制病毒复制的效果，而IFN组的NA是原有的NA（没有换用新的NA），故早期病毒学应答较低。但IFN同时具备抗病毒及免疫调节的功能，继续治疗至48周，IFN组病毒学应答率可以高达97.5%，而14.1%的NA组患者仍存在LLV。

在HBsAg清除方面，NA组HBsAg水平无显著变化，IFN组48周HBsAg血清转阴率可以达到30.9%；即使没有获得HBsAg清除，HBsAg滴度也较基线显著下降，基线HBsAg大于500IU/ml的比例从50%降低至24周的30.8%，这充分体现了IFN的免疫调节作用在HBsAg清除方面更具优势。采用以IFN为基础的联合治疗不仅可以解决LLV问题，还可使NAs低病毒血症患者获得可靠的停药终点。

聚乙二醇干扰素治疗非活性HBsAg携带者

低水平HBcrAg更有利于获得功能性治愈

HBsAg清除代表功能性治愈，但在临床上很难获得。有研究表明，PEG-IFN治疗非活动性HBsAg携带者（IHC）的HBsAg清除率较高，为44.7%至65%。也有研究表明，乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）可以作为HBV复制有价值的标志物。不过，HBcrAg对HBsAg清除的预测价值尚不清楚。本研究旨在评估HBcrAg在PEG-IFN治疗IHC获得功能性治愈中的预测价值。

研究方法

IHCs接受每周135ug PEG-IFN注射直至96周。实现HBsAg清除者视为应答者（R组），未实现HBsAg清除者视为无应答者（NR组）。采用单因素和多因素logistic回归分析评估HBsAg清除的预测因素。采用受试者操作特征曲线和受试者操作特征曲线下面积（AUROC）评估预测价值。

研究结果

研究结果显示：39例患者（R组）获得了HBsAg清除，21例（NR组）未获得HBsAg。两组患者年龄、ALT、AST水平比较差异无统计学意义。

在基线、第12周和第24周，R组的HBcrAg均显著低于NR组。第12周和第24周时，R组的HBsAg定量低于NR组（表1）。

单因素logistic回归分析显示，基线时（OR 10.763, p=0.001）、第12周（OR 12.511, p<0.001）和第24周（OR 6.955, p=0.008）的HBcrAg，第12周（OR 8.147, p=0.004）和第24周（OR 9.743, p=0.002）HBsAg水平，第12周（OR 5.468, p=0.019）和第24周（OR 10.719, p=0.001）HBsAg较基线下降幅度都是功能性治愈强有力的预测因素。

多因素logistic分析结果为Y=219.227-1.269*基线HBcrAg-0.994*12周HBcrAg-0.825*24周HBcrAg。AUROC高达0.916，敏感性为93.5%，特异性为85.7%。

研究结论

本研究为血清HBcrAg作为HBsAg清除的临床预测指标提供了证据，与常规的HBsAg和ALT预测指标相比，HBcrAg具有更高的预测价值。

专家简评

陈新月教授：通常用于预测乙肝功能性治愈（HBsAg清除）的指标包括HBsAg、HBeAg、ALT。近年来，新的HBV感染疗效预测标志物如抗-HBc抗体、pgRNA和HBcrAg相继出现。

日本学者Kimura T在2002年将前C/C基因产物命名为HBV核心相关抗原(HBcrAg)，包括HBeAg、HBcAg以及保留分子量为22KDa的前核心蛋白p22cr。研究证明，HBcrAg与抗病毒疗效密切相关。NA治疗获得HBeAg血清学转换的患者，其HBcrAg水平明显低于未转换者。HBcrAg水平对干扰素治疗后获得病毒抑制也有一定预测价值。由于临床HBsAg清除病例稀少，故HBcrAg对HBsAg清除的影响研究还比较少见。

该研究建立了IHC接受PEG-IFN治疗96周的队列，并动态检测了HBcrAg及其他标志物。进一步分析发现，HBcrAg对乙肝治愈具有更高的预测价值，优于常规的预测指标HBsAg与ALT。 

专家简介

陈新月 教授

▪首都医科大学附属北京佑安医院主任医师，教授，博士生导师，中华医学会肝病分会第五届-第七届全国委员，北京医学会肝病学会主任委员

▪研究方向为慢性肝炎抗病毒治疗临床及机制。对慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎个体化治疗具有丰富的经验

▪承担及参加国家、北京市重点课题研究多项，发表核心期刊论文120余篇,SCI收录26篇

▪任《中华肝脏病杂志》、《中华实验及病毒学杂志》 《临床肝胆病杂志》、 《中国肝脏病杂志》 、《传染病信息》、 《北京医学》 等多种杂志编委

▪中央及北京市干部保健专家

参考文献：

1 Chen XY,Ren S,Lu JF,et al.Combination therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with low-level viremia to nucleos （tide） analogues .EASL 2022. Abrasts SAT382

2 Li H,Liu LL,Qin Ling,et al.Low level of HBcrAg is beneficial to functional cure obtained with pegylated interferon therapy in inactive HBsAg carriers.EASL 2022. Abrasts SAT432

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