从国际指南看白蛋白在慢加急性肝衰竭中的应用变迁

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慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure, ACLF）是一类严重危害人民群众生命健康的临床症候群，病因复杂，临床表现多样，短期病死率高1。一项中国前瞻性研究显示肝硬化患者中ACLF的患病率(根据EASL-CLIF标准)为29.3%，28天和90天的无移植生存率分别为58.4%和32.2%2。ACLF的诱发因素在东西方存在很大差异，西方以严重细菌感染为最主要诱因，其次为酗酒3，而在亚太地区，乙型肝炎病毒（HBV）感染是最常见的基础疾病。在HBV感染人群中，由各种原因（HBV自发激活、自行停用抗病毒药物、病毒变异及耐药等）引起的HBV激活是ACLF发生的主要诱因4,5。

系统性炎症反应导致的全身器官功能障碍是ACLF的主要机制之一6,7。对ACLF患者的研究提示，系统性炎症与综合征的严重程度直接相关，即系统性炎症越严重，器官衰竭的数量越多，短期死亡率越高8。因此，对于ACLF，除了对症治疗外，尽早适当给与可减轻肝硬化患者的系统性炎症的药物，可能也有利于ACLF的治疗。     白蛋白是一种仅由肝细胞合成且分子量为67kDa的球形水溶性蛋白质，富含天冬氨酸和谷氨酸残基，呈负电性，其半衰期约20 d，是血清和细胞外液中含量最丰富的蛋白质，约占所有血清蛋白的一半7。白蛋白一方面可通过中和游离铜和铁而限制氧化应激损伤，另一方面其分子中的半胱氨酸34（Cys34）上的巯基占血液中所有巯基的80%，是血管内最重要的抗氧化基团9，因此，白蛋白具有很强的抗氧化作用。研究显示，白蛋白还可通过下调抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）及白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶（MMP-8）的表达，减少抑制性转运，从而发挥其抑制炎症因子、阻断炎症反应的作用。此外，白蛋白可通过激活NF-κB途径减轻炎症损伤10。因此，在ACLF的治疗中，白蛋白可通过发挥抗氧化及调节机体免疫的作用减轻患者的系统性炎症。除此之外，白蛋白具有的运输功能也有利于ACLF的逆转，其能够可逆性结合众多与系统性炎症相关的内源性分子9（如长链脂肪酸，前列腺素 [PG]、脂多糖[LPS]和脂磷壁酸 [PAMPs]）或外源性药物分子而使药物溶解度增加、毒性降低和半衰期延长9，或与细菌结合以降低其对人体危害11。已有研究证实，维持血清白蛋白浓度对提高抗菌药物的疗效有着重要意义12,13。综上，白蛋白在ACLF的治疗中可多方面发挥作用，从而具有重要临床意义。     本文将从《亚太肝病学会(APASL)共识建议：慢加急性肝衰竭管理更新（2019版）》14（以下简称APASL指南）及《美国胃肠病学会(ACG)慢加急性肝衰竭临床指南（2022版）》16,17（以下简称ACG指南）出发，阐述ACLF及白蛋白在ACLF中的应用推荐情况。

ACLF的定义

整体来看，两项指南对于ACLF的定义大致相同，ACG直接在定义中指出其可逆性特点，强调缺乏有效治疗的患者可进展为多器官衰竭或短期（3个月）内死亡，而APASL指南则明确在定义中指出了评估ACLF的具体参数范围，强调ACLF短期（28天）死亡率高，并在详细内容中同样强调了ALCF的可逆性。因此，  对于ACLF应尽早诊断并接受合适的干预治疗措施，以逆转病情。

白蛋白在ACLF中的应用

一

急性肾损伤（AKI）

ACG指南指出对于肝硬化合并2-3期AKI的患者，与单纯使用白蛋白相比，建议静脉注射白蛋白和血管收缩剂，以改善肌酐水平。  此外，对于肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎（SBP）患者，建议在抗生素基础上使用白蛋白来预防AKI和继发性器官衰竭，在其他治疗措施中推荐了输注白蛋白联合大容量腹腔穿刺术（LVP）。APASL指南则强调应尽最大努力预防AKI发生。针对易感因素、感染、机体反应和器官功能衰竭（PIRO）要素治疗可预防ACLF患者出现AKI或AKI进展，即  针对系统性炎症采用抗炎策略（静脉输注白蛋白、Ｎ-乙酰半胱氨酸）、降低胆红素、避免使用肾毒性药物、积极处理循环衰竭和维持较高平均动脉压，  并指出静脉输注白蛋白除了抗炎和免疫调节作用外，还具有血容量校正等多重获益。此外，APASL指南指出应为将系统性炎症视为AKI-ACLF的潜在靶点而探索新的治疗方法。 

二

脓毒症

在转诊ACLF患者中，约1/3转院时存在细菌感染，入院后第１周继续增加。在发生感染人群中，器官功能障碍和衰竭发生率明显较高，且短期病死率较高。最常见感染包括SBP、肺炎、尿路感染和菌血症17。  APASL指南建议在SBP患者中使用白蛋白，以预防１型肝肾综合征  （1型HRS为旧术语，已被HRS-AKI取代）的发生并降低病死率。对于其他感染，白蛋白的预防和治疗作用尚不明确，指南中暂未做相关推荐。 

三

穿刺放液诱发循环功能障碍（PICD）

在没有预防措施情况下进行大量放液，约80％ACLF患者会发生PICD。ACLF患者发生PICD与高死亡率相关，输注白蛋白可显著降低死亡率。  APASL指南推荐使用白蛋白扩容以降低PICD发生率。  特利加压素对PICD部分有效，与白蛋白联用可协同预防PICD。此外，  输注白蛋白还有助于将低钠血症、肝性脑病和急性肾损伤等新并发症的发生率降低近一半。

四

其他

对于肝硬化合并SBP以外感染的患者，ACG指南不建议使用白蛋白以改善肾功能或降低病死率。大量研究表明白蛋白不仅仅具有扩容作用，其还具有如改善炎症、维持血管内皮完整性等其他潜在生物学功能。肝功能衰竭患者白蛋白浓度下降的同时白蛋白功能也受损，这导致白蛋白浓度并不能反映其功能，因此  在白蛋白应用过程中不应以定量的终点为指导，而应考虑“有效白蛋白浓度”。  在肝硬化患者中，输注白蛋白可降低SBP患者病死率以及预防大量腹腔穿刺引流术后诱发的AKI。另外，白蛋白与血管收缩剂联合应用可显著改善肝肾综合征患者的预后。ACLF的发生往往伴随着系统性炎症反应，在并发感染后可发生重症脓毒症，此时白蛋白的作用就不仅限于扩容，更重要是抗炎作用。目前白蛋白生物学和生理学效应尚不完全清楚，这是未来研究中面临的挑战。因此，对于本指南中的此推荐意见，笔者持保留态度，期待更多的临床研究揭示白蛋白扩容以外的作用18。 ACG指南中白蛋白为推荐的ACLF的特异性治疗选择。指南指出白蛋白除了扩容作用外，还有具有其他潜在的益处，建议静脉注射白蛋白以预防AKI和继发性器官衰竭。  快速容量复苏建议使用5%的白蛋白，而对于更持久的容量扩张，指南建议使用25%的白蛋白。

  白蛋白用于ACLF尚需更多循证证据：白蛋白用于ACLF疗效的前瞻性临床试验还有待丰富，仍需大量临床数据来解决使用白蛋白治疗ACLF的获益与风险和成本的争议，以及明确白蛋白最佳给药剂量和给药时间及其对远期预后的影响，确定可从长期白蛋白治疗中获益的患者特征等。这些均有待于临床医师和科研工作者的深入探索，以合理使用白蛋白并使治疗获益最大化。

专家简介

陈  煜 教授

主任医师 教授

博士生导师

首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科主任（疑难肝病与人工肝中心主任） 中华医学会肝病学分会副秘书长、委员、终末期肝病学组副组长  北京医学会肝病学分会常委、肝衰竭及人工肝学组副组长 全国重型肝病及人工肝血液净化攻关协作组副组长 佑安肝病感染病专科医疗联盟肝衰竭及人工肝专委会主任委员 中国研究型医院学会肝病专业委员会重症肝病学组副组长 中国重症血液净化协作组副主任委员、人工肝学组组长 中国医药教育协会肝病专业委员会常委 中国医师协会急救复苏专业委员会委员 北京医院协会医疗管理科学专业委员会委员 《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》、《实用肝脏病杂志》、《胃肠病与肝病杂志》审稿专家，参与《人工肝脏治疗学》、《实用人工肝治疗操作手册》、《突发传染病防治教程》、《疑难重症肝病100例》、《全国肝病科普咨询专家规范化培训试题》、《传染病学》及英文版等多部著作的编写。

参考文献

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审批编码：VV-MEDMAT-70353 获批时间：2022年6月 *仅供医疗卫生专业人士参考

（来源：《国际肝病》编辑部）