【肾世图卷】淀粉样变的多学科管理-1

???? 淀粉样变性是一复杂性疾病，由于蛋白质错误折叠、形成不溶性细胞外纤维、破坏组织结构，从而导致器官功能障碍

???? 诊断极具挑战，因其症状非特异性，可累及多系统，主要是心脏、神经系统、胃肠道和肾脏。经常将其归因于其他更常见的疾病原因，而不考虑淀粉样变性

???? 在确认淀粉样蛋白沉积后，确定淀粉样蛋白原纤维类型对于指导治疗和告知预后至关重要

???? 系统性淀粉样变性的治疗目标是减少淀粉样蛋白形成和促进淀粉样蛋白清除。目前还没有受批准的治疗方法来积极加速去除现有的淀粉样蛋白沉积物，但对一些类型的淀粉样蛋白的治疗有了重要进展。在发生晚期器官功能障碍之前早期诊断和开始治疗至关重要

01

淀粉样蛋白类型

???? 已在人类中鉴定出30多种“淀粉样蛋白”蛋白

① 异常蛋白的错误折叠，如纤维蛋白原Aα链蛋白

② 结构正常蛋白质的过多聚集，如血清淀粉样蛋白A[SAA]

③ 与衰老过程相关的未知原因，如转甲状腺素蛋白[TTR]

???? 轻链淀粉样变性(AL)、转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)和血清淀粉样蛋白A淀粉样变性(AA)是最常见的淀粉样变性类型

???? ????表示常见淀粉样蛋白类型的纤维前体蛋白、病因、临床表型和治疗总结

02

诊断

???? 系统性淀粉样变性的诊断需要逐步分析：全面的病史对于确定器官受累程度和相关潜在疾病至关重要➡进行基本调查(????表)以支持最初的临床怀疑和评估器官功能➡淀粉样沉积物和淀粉样原纤维蛋白的组织学证明来确认诊断➡确定潜在原因

???? 淀粉蛋白的确认

    ✔ 受累器官中淀粉样沉积物的组织学鉴定和分型是淀粉样变性的金标准

    ✔ 当靶器官活检被认为是高风险时，筛查活检，如脂肪抽吸物、胃肠道活检可能可识别出具有不同敏感性的淀粉样蛋白

    ✔ 淀粉样蛋白在光学显微镜下表现为无细胞、嗜酸性物质，在电子显微镜下具有随机定向的非分支原纤维，直径约为1nm

    ✔ 当在交叉偏振光下观察时，通过观察刚果红染色后的苹果绿双折射来确认淀粉样蛋白沉积

    ✔ 淀粉样蛋白类型可以通过使用免疫组织化学染色来确定，尽管敏感性有限，高达30%的病例没有显示出免疫特异性染色

    ✔ 淀粉样变性组织的激光捕获显微切割和串联质谱仅需要少量淀粉样变性组织，能够在>95%的病例中识别淀粉样蛋白的存在和类型，其中包括>80%的免疫组织化学不确定的病例

03

不同脏器累及表现和处理

1

肾脏

???? 已鉴定出超过35种淀粉样前体蛋白对肾脏具有亲和性。

????表示肾脏受累淀粉样蛋白的主要类型

???? 肾活检中肾淀粉样变性的总体患病率为1.6%。AL是肾淀粉样变性最常见的病因(81%-86%)，其次是AA(7%)，然后是ALECT2(2.5%-2.7%)

???? 临床表现取决于淀粉样蛋白类型、肾脏内淀粉样蛋白沉积的位置和数量以及肾外受累的程度

    ✔ 最常见的表现是蛋白尿，根据肾小球受累的程度，范围从轻微到大量，达肾病综合征范围

    ✔ AL淀粉样变性常累及肾小球，常出现大量蛋白尿，>65%的患者有肾病综合征

    ✔ 当淀粉样蛋白沉积主要影响肾小管间质时，例如在ALECT2和AApoAI//IV，蛋白尿不常见，肾病综合征少见；在这些患者中，肾功能不全往往是主要的肾脏表现

    ✔ 新月体性肾小球肾炎包括抗肾小球基底膜疾病在AA淀粉样变性患者中也有报道

    ✔ 淀粉样蛋白累及肾小管很少会导致范可尼综合征或肾性尿崩症

????表示不同类型的淀粉样蛋白肾脏沉积部位的总结

???? 诊断

    ✔ 当蛋白尿伴有全身症状，如心力衰竭、胃肠道症状、神经病变时，应高度怀疑

    ✔ 肾淀粉样变性通过肾活检明确诊断

光镜

            ▪ 淀粉样蛋白沉积物表现为无定形物质(????图AD)

            ▪ 系膜广泛沉积形成类似于糖尿病肾病的肾小球内结节(????图B)

            ▪ 由于这些结节由淀粉样纤维而非细胞外基质组成，可通过PAS和银染的弱染色或阴性染色来与糖尿病的Kimmelstiel-Wilson病变区分

刚果红染色

            ▪ 淀粉样蛋白原纤维对刚果红具有特殊的亲和力，在光学显微镜下呈现经典的鲑鱼粉色，在偏振光下呈现出典型的苹果绿色双折射(????图E、F)

            ▪ 虽然肾组织中刚果红染色的敏感性为98%，但没有刚果红染色并不能完全排除淀粉样蛋白沉积

免疫荧光

            ▪ 通常免疫球蛋白和补体呈阴性

            ▪ AL淀粉样变性轻链呈阳性，λ比κ轻链更常见，因为λ轻链更容易产生淀粉样蛋白

            ▪ 其检测轻链的灵敏度为65%-85%左右，轻链染色阴性不能排除AL淀粉样蛋白

            ▪ 也可能出现假阳性染色，这可能导致 AL 淀粉样蛋白的错误诊断，需要更可靠的检测

电子显微镜

            ▪ 随机排列且直径为7-12 nm的直的、非分支的原纤维(????图G、H)

???? 治疗

    ✔ 如果不进行治疗，肾淀粉样变性最终将导致大多数患者出现终末期肾病或死亡

    ✔ 最佳的治疗方案通常结合针对潜在淀粉样蛋白形成过程的治疗和支持性管理

    ✔ 治疗的目标是减少淀粉样蛋白负荷，限制进一步的肾损伤，维持或改善肾功能

    ✔ 治疗因淀粉样蛋白的类型而异

        ▪ AL淀粉样变性中，治疗成功由血液学反应和器官反应来定义。肾脏反应定义为24小时尿蛋白排泄减少50%，而血清肌酐或肌酐清除率没有25%恶化。一般来说，肾脏反应与血液学反应密切相关

        ▪ AA淀粉样变性的治疗针对潜在的慢性炎症或感染状况，从而抑制或减少淀粉样前体蛋白血清淀粉样A的产生

        ▪ 某些遗传性肾淀粉样变性中，肝脏是淀粉样前体蛋白产生的主要部位(AFib和AApoAI)，应考虑在病程早期进行肝移植

        ▪ 没有针对ALECT2 、ALys 、AGel、AApoAII或AApoAIV的特定治疗方法

    ✔ 一般支持治疗

        ▪ 肾淀粉样变性患者应密切监测肾功能、蛋白尿、血压和容量状态

        ▪ ????表总结了治疗肾淀粉样变性的一般支持措施

???? 病程和预后

    ✔ 疾病过程和预后因淀粉样蛋白的类型和治疗反应而异，尽管进展速度受许多因素的影响，但大多数形式的肾淀粉样变性中肾功能会进行性恶化

    ✔ AL肾淀粉样变性

        ▪ 与其他形式的淀粉样变性患者相比，AL肾淀粉样变性患者的肾功能下降更迅速，约25%的患者发生ESRD

        ▪ 蛋白尿>5g/天和基线时估计的肾小球滤过率<50mL/min是ESRD的最佳独立预测因子????

        ▪ 肾脏对治疗的反应与血液学反应密切相关，肾脏反应的实现与肾脏和患者生存率的提高有关

    ✔ AA淀粉样变性

        ▪ 肾功能不全是最常见的临床表现，是患者预后的重要预测因素

        ▪ 在一项对374名AA淀粉样变性患者的研究中，诊断后的中位生存期为133个月。达到ESRD的患者的死亡风险是未达到ESRD的患者的2.97倍

        ▪ ESRD的危险因素包括大量淀粉样蛋白负荷、较长的炎症性疾病持续时间和基线血清肌酐升高????

        ▪ 严格控制潜在的炎症性疾病和随后减少淀粉样蛋白沉积已被证明可改善蛋白尿和肾功能

    ✔ 其他形式的淀粉样变性的肾脏结局特征不太明确

        ▪ 在一项研究中，三分之一的ALECT2患者在中位随访26个月后发展为ESRD

        ▪ 在AFib中，到ESRD的时间为4.6 年，估计中位生存期为15.2年

        ▪ AApoAIV淀粉样变性患者逐渐出现肾功能不全

    ✔ 进展为ESRD的肾淀粉样变性患者可以接受透析治疗

        ▪ 患有淀粉样变性的透析患者的中位生存期低于非淀粉样蛋白引起的ESRD患者

        ▪ 患有AL淀粉样变性的透析患者的生存率有所提高，但死亡率仍然高于AA淀粉样变性的患者

        ▪ 在AL或AA淀粉样变性患者中，心脏受累是透析第一年内死亡的强有力预测因素

    ✔ 肾淀粉样变性患者应考虑肾移植

        ▪ 在最近的一项研究中，肾移植后的存活率AA和AL淀粉样变性患者与糖尿病肾病患者相似????

2

心脏

???? 心脏淀粉样变性(CA)会导致一系列难以治疗的心血管症状，包括心力衰竭、容量超负荷、传导系统疾病(包括房性和室性心律失常以及猝死)和严重的自主神经功能障碍

???? 对传统疗法耐受性差，经常难以治疗

???? 轻链淀粉样变性和转甲状腺素蛋白淀粉样变性占CA>95%的病例

心力衰竭

???? 淀粉样变性的心脏受累导致心室壁增厚、舒张功能受损和限制性心肌病

???? 左心室射血分数经常保持正常，直到病程晚期。左心室射血分数降低预示预后不良????

???? 这些生理变化导致以劳力性呼吸困难和外周水肿为特征的充血性心力衰竭症状

???? 由于CA患者的生理限制，对容量超负荷症状的治疗尤其具有挑战性

    ✔ 过度积极的利尿通常会导致体位性低血压和肾灌注不足

    ✔ 钠限制是容量超负荷的一线干预措施，尽管大多数患者需要利尿剂治疗

    ✔ 具有高生物利用度和肠道吸收的袢利尿剂(即托拉塞米、布美他尼)是主要治疗方法，常与醛固酮拮抗剂联合使用

???? 传统的针对收缩性心力衰竭的药物治疗，例如β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素醛固酮系统抑制剂，通常耐受性较差，且没有数据支持其在CA中的特定用途

???? CA患者经常保持较高的心率以补偿固定的低每搏输出量；β受体阻滞剂会损害这种代偿机制，并可能导致低血压

???? 由于症状性低血压和心脏传导阻滞的高发生率，钙通道阻滞剂通常也被禁用

心房颤动

???? CA中限制性心室充盈导致心房后负荷和心房壁应力增加，引起心室扩张和纤维化，导致易发生房性心律失常

???? 异常的神经激素信号传导也被认为是充血性心力衰竭患者房性心律失常的诱因

???? 心房颤动(AF)在CA患者中非常常见，尤其是野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR；估计患病率为70%)

???? 尽管AF与CA患者较高的死亡率并无独立关联，但AF的发作与更大程度的心力衰竭相关

???? 地高辛在AF中的心率控制使用方面具有可接受的安全性，且鉴于其改善心脏收缩力的能力，对于CA患者来说是一个有吸引力的选择. 使用时建议谷浓度<0.8ng/mL

???? 胺碘酮通常是CA患者耐受性最好的抗心律失常药物

???? CA患者AF的导管消融在许多研究中产生了不同的结果，复发率高，因此在该人群的AF管理中作用有限

???? CA患者发生心房凝块和血栓栓塞的风险显著增加，即使在已接受抗凝治疗或无房性心律失常病史记录的患者也是如此。因此对所有CA的AF患者都应接受抗凝治疗

传导疾病

???? 传导疾病在CA中很常见，包括窦房结功能障碍、房室传导阻滞和心室内传导阻滞，导致疲劳、头晕、晕厥和心源性猝死等症状

???? 心脏淀粉样蛋白永久起搏的适应症如2018年美国心脏病学会/美国心脏协会/心律协会针对一般人群的指南中所述

???? 对于具有房室传导阻滞电生理特征的高危CA患者，如希氏-心室间期延长，需预防性放置起搏器

体位性低血压

???? 直立性低血压(OH)，定义为站立或直立倾斜时收缩压降低20mmHg或舒张压降低10mmHg，表现为疲劳、头晕和晕厥

???? OH在与遗传性ATTR或AL相关的CA患者中很常见

???? 通常是由于交感神经纤维中儿茶酚胺的释放受损，CA的低输出状态进一步加剧了这种情况

???? 处理

    ✔ 从审查患者当前的药物清单开始

        ▪ 影响交感神经系统的药物，如α受体阻滞剂，是常见的罪魁祸首

        ▪ 利尿剂和血管扩张剂需要仔细权衡副作用

        ▪ 应重新考虑具有α-2激动剂作用的抗抑郁药和三环类抗抑郁药

    ✔ 非药物措施

        ▪ 避免使用会导致利尿和容量不足的物品，如咖啡因和酒精

        ▪ 没有容量超负荷的患者应增加盐和水的摄入量

        ▪ 使用弹力袜促使静脉回流至心脏

        ▪ 鼓励有氧运动

        ▪ 少食多餐可能有助于避免餐后出现的过度内脏扩张

    ✔ 如果上述措施不能缓解症状，则可用药物治疗

        ▪ 米多君(2.5-10mg，每日3次)是一种α-1肾上腺素受体激动剂，可增加CA患者的血管张力，是OH的一线药物

        ▪ 屈昔多巴(100-600mg，每日3次)，可用作米多君的辅助药物；是一种氨基酸，可代谢成去甲肾上腺素以提高血压

        ▪ 氟氢可的松是一种合成盐皮质激素，可增加肾钠和水的潴留。应避免在有症状的心力衰竭患者中使用

????图示心脏淀粉样变性的处理

???? 淀粉样变性是一组罕见的疾病，由淀粉样蛋白的细胞外沉积引起

???? 随着新型化疗药物的出现， 淀粉样变性的存活率显著提高，但晚期疾病仍然存在挑战

???? 早期诊断是患者获得更好结果的关键

???? 淀粉样蛋白沉积物几乎影响任何器官系统，意味着系统性淀粉样变性的临床特征是多种多样的，导致诊断困难和延误

本期肾世图卷介绍了肾脏和心脏淀粉样变性，下期将介绍胃肠道和神经肌肉淀粉样变性及治疗新进展，敬请期待

Ref

1 Am J Med. 2022 Apr;135 Suppl 1:S2-S8

2 Am J Med. 2022 Apr;135 Suppl 1:S38-S43

3 Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Sep;8(9):1515-23

4 J Am Soc Nephrol, 17 (12) (2006), pp. 3458-3471

5 Blood, 124 (15) (2014), pp. 2325-2332

6 N Engl J Med, 356 (23) (2007), pp. 2361-2371

7 Nephrol Dial Transplant, 36 (2) (2021), pp. 355-365

8 Am J Med. 2022 Apr;135 Suppl 1:S9-S12

9 Circ Heart Fail, 4 (2) (2011), pp. 121-128

by 肾世风云 · 钟钟