替莫唑胺+伊立替康与双药联合贝伐单抗治疗儿童复发MB/PNE

简介

髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是一组具有异质性的恶性胚胎性脑肿瘤。在2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类发布前，MB与中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤（PNET）均被分为胚胎性肿瘤，可同时入组临床研究并采取相同的治疗策略。尽管接受积极的治疗方案，但仍有约30%的儿童髓母细胞瘤出现复发。复发髓母细胞瘤的治疗策略包括积极的手术治疗，再放疗及化疗（包括自体干细胞支持的大剂量化疗）。虽然相较于姑息治疗，采取积极的治疗手段可提高上述患者的总生存率OS，但大部分研究显示，复发髓母细胞瘤患者长期生存率仍小于10%，仍需改进现有的治疗策略。

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一种口服烷化剂类药物，可通过血脑屏障。替莫唑胺对复发髓母细胞瘤具备较好的抗肿瘤活性，既往的II期临床研究中，替莫唑胺对儿童复发MB/PNET的客观反应率为16%~47%。伊立替康（Irinotecan，CPT-11）是水溶性喜树碱衍生物，可抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性，对髓母细胞瘤有效。替莫唑胺与伊立替康联用，具有协同效应。另外，抗肿瘤血管生成药物贝伐单抗（Bevacizumab）可在细胞外阻断VEGF而发挥抗血管生成作用，理论上可提高化疗效果。新近发表的一项II期临床研究比较了替莫唑胺联合伊立替康及替莫唑胺联合伊立替康及贝伐单抗对复发儿童MB/PNET的疗效。

研究设计

本研究（ACNS0821）由美国儿童肿瘤学小组（Children’s Oncology Group, COG）发起，是一项前瞻性、随机对照II期临床研究。两药联合组（T+I）的用药方案为：替莫唑胺150mg/m2d1-5+伊立替康50mg/m2d1-5，Q4w。三药联合组（T+I+B）的用药方案为：替莫唑胺150mg/m2d1-5+伊立替康50mg/m2d1-5+贝伐单抗10mg/kgd1,d15，Q4w。每周期为28天，若患者可耐受化疗且无肿瘤进展，至多可用药12周期。

图：研究设计和流程图

本研究纳入21岁及以下的MB/PNET患者，入组前肿瘤复发1次或2次。既往可接受放疗。在确诊时或复发时需接受组织病理学检查，并明确病理诊断。初始的研究方案规定患者在入组时需存在MRI成像上2个垂直直径均可测量的病灶，后续修订的研究方案将软脑膜播散或不满足上述条件的病灶纳入本研究。在本研究进行的过程中，WHO中枢神经系统肿瘤分类（2016年版）提出了MB的分子分型，所以本研究对36例患者的肿瘤样本进行检测并确定了上述患者的分子分型。经计算，共需入组108例患者，将存在可测量病灶和不存在可测量病灶的患者分别随机入组至T+I组和T+I+B组。在进行疗效评价时仅包括存在可测量病灶的患者，疗效评价综合考虑了目标病灶、非目标病灶及新发病灶的变化。本研究采用CTCAE4.0评价毒性反应。若患者在治疗中死亡并且与治疗相关，或在4周期内因毒性反应停药，则被认为是可行性事件（feasibility event）。

图：疗效评价标准（IR：不完全缓解）

研究结果

本研究纳入了自2010年11月至2015年12月的108例儿童复发MB/PNET患者，统计截止日期为2018年12月。其中3名患者不符合入组条件而被剔除。对于存在可测量病灶的患者，三药联合组（T+I+B）共有17.4%的患者的最佳疗效为完全缓解（CR），30.4%的患者达到部分缓解（PR），37%的患者疾病稳定（SD）。而两药联合组无患者达到完全缓解，33.3%的患者达到部分缓解，29.2%的患者疾病稳定。三药联合组共有13%的患者在研究中出现疾病进展（PD），而两药联合组共有33%的患者在研究中出现疾病进展。

共有5名患者出现可行性事件，其中与贝伐单抗相关的可行性事件共3例（3/52，5.8%），一名患者出现了4级中性粒细胞减少、3级低钾血和3级血小板减少，并停止治疗。一名患者出现4级低钠血症、4级中性粒细胞减少、4级血小板减少、3级腹泻，并停止治疗。另有一名患者在第1-2周期即出现4级ALT升高、4级中性粒细胞减少和血小板减少，经减量后仍存在4及中性粒细胞减少，遂停止治疗。在两药联合组，一名患者出现4级转氨酶及胆红素升高，并在入组后23日死于败血症。一名患者出现3级恶心呕吐，并继发4级脱水，于入组后26日死亡。两组中各有1名患者出现颅内出血。其中三药联合组1名患者出现2级颅内出血，与治疗可能有关。而两药联合组1名患者出现4级颅内出血，与治疗无关。

图：A-B：所有患者的OS和PFS，C-D：MB患者的OS和PFS

（红色实线为T+I组，蓝色虚线为T+I+B组）

共有23名患者完成了12周期治疗，其中三药联合组23%，两药联合组21%。两药联合组患者的中位EFS为6个月，三药联合组患者的中位EFS为9个月。两药联合组患者的中位OS为13个月，三药联合组患者的中位OS为19个月。三药联合方案降低了患者的死亡风险（p=0.01，单侧检验，RHR=0.63，95%CI 0.41–0.93）。并改善了患者的无事件生存（p=0.0059，RHR=0.57，95%CI 0.38–0.85）。三药联合方案对存在可测量病灶和存在不可测量病灶的患者疗效无差异（p=0.33）。当仅统计85例MB患者时，两药联合组患者的中位EFS为5个月，三药联合组患者的中位EFS为10个月。两药联合组患者的中位OS为11个月，三药联合组患者的中位OS为19个月。三药联合方案同样降低了MB患者的死亡风险并改善了患者的无事件生存。另外，对于不同分子分型的MB患者，两种方案的疗效无显著差异。

讨 论

本研究提示，替莫唑胺联合伊立替康及贝伐单抗方案相较于替莫唑胺联合伊立替康方案可降低复发MB患儿的死亡风险并改善患者生存。本研究是目前为止采用上述药物单独或联合应用治疗复发髓母细胞瘤最大规模的一项临床研究。入组患者既往接受过较多治疗，但联合用药方案仍体现了较好的耐受性。临床前研究显示，血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）在髓母细胞瘤中高表达，本研究支持加入贝伐单抗可改善患者的预后。

2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类取消了“PNET”这一概念。由于本研究的方案设计早于2016年版WHO中枢神经系统肿瘤分类，所以纳入了部分伴多菊形团的胚胎性肿瘤（ETMR）和松果体母细胞瘤（PB）患者。另外，本研究中多数MB患者未能进行分子分型。由于数据有限，本研究未发现不同分子分型患者疗效的差异。在髓母细胞瘤患者中，仍可以观察到联合贝伐单抗对患者预后的改善。本研究的结果支持在今后开展更大规模的研究，进一步评估替莫唑胺联合伊立替康及贝伐单抗方案对复发髓母细胞瘤的疗效。

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参考资料：Adam SL et al. Temozolomide with irinotecan versus temozolomide, irinotecan plus bevacizumab for recurrent medulloblastoma of childhood: Report of a COG randomized Phase II screening trial. Pediatr Blood Cancer. 2021.

编译：赵 赤

审校：张俊平

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