【彤心飞传】临床进展：免疫检查点抑制剂在不同类型肿瘤中的心脏毒性表现

心血管疾病(Cardiovascular disease, CVD)和癌症均为高发病率、高死亡率的重大疾病，二者在流行病学特征和病理生理机制等方面存在交叉（图1）[1,2]。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）在显著提高癌症患者生存率的同时[3]，可能产生一系列的不良事件[4,5]，其中心脏不良事件占6.2%[6-8]，以心律失常(9.3%)和心肌炎(2.1%) [9] 最为常见。ICI相关的心脏毒性（ICI-related cardiotoxicity, IRC）临床表现多种多样，显著增加了早期诊断的难度[10]。迄今为止，免疫检查点抑制剂在不同类型肿瘤中的心脏毒性表现及潜在发生机制尚不明确。

最近，烟台毓璜顶医院心内科仲琳教授、董梅教授团队在J Cardiovasc Dev Dis发表综述文章，国际上首次全面阐述免疫检查点抑制剂在不同类型肿瘤中的心脏毒性表现及潜在发生机制。作者检索PubMed、Web of Science和Google Scholar数据库，截至2022年2月28日发表的文章，纳入免疫抑制剂治疗癌症的回顾性研究、前瞻性研究、病例报告、荟萃分析以及综述，最终纳入包含14种癌症的40多项临床试验，共计23,090例受试者，发现：（1）ICI相关心脏不良事件常发生于黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌以及血液恶性肿瘤，其发生率约为0.15-10%。黑色素瘤、肾细胞癌和尿路上皮癌中最常见的心脏不良事件为高血压，而在肺癌中为心律失常。其他类型癌症的IRC多表现为心肌炎。（2）在纳入的研究中，3-5级CAE的发生率为35.7-55.4%。与其他类型癌症相比，肾细胞癌中ICI相关CAE发生率较低。（3）不同种类的ICI在不同类型的癌症中具有不同的心脏毒性表现。在黑色素瘤中，PD-1/PD-L1抑制剂的使用与血压的波动密切相关。Lambrolizumab可引起ICI相关性高血压，而Nivolumab则引起ICI相关性低血压。在肺癌中，Durvalumab常见的IRC为急性冠脉综合征、心律失常和心力衰竭。Nivolumab和Pembrolizumab常见的IRC为心律失常、心源性胸痛、心肌病和心包疾病。在肾细胞癌中，Nivolumab联合Ipilimumab似乎可引起高血压。在尿路上皮癌中，Atezolizumab与高血压及心律失常相关。（4）在黑色素瘤中，CAE发生率与ICI药物剂量[11]及频率[12]成正相关。然而，在肺癌中，ICI剂量与IRC发生率之间的关系还存在争议[13,14]，需要进一步前瞻性研究来证实。

随着ICI的广泛应用，需更加重视患者癌症类型特异性的IRC，以便有效的预防和实施个体化治疗措施。对于接受ICI治疗的患者，需观察临床症状、检测心脏生物标志物以及进行心电图和超声心动图检查，更重要的是针对癌症类型进行的个体化临床管理。例如，在NSCLC患者中，我们建议在ICI应用后进行心电图的动态监测，以及时发现并处理房颤、传导阻滞、甚至心律失常。针对黑色素瘤、肾细胞癌和尿路上皮癌等癌症患者，我们建议在ICI治疗期间动态监测血压，维持循环稳定。需要注意的是，不同的癌症类型常常使用不同的药物，如果某一类免疫检查点抑制剂在特定的癌症类型中引起不同的毒性，应比较这类药物中每种药物的剂量、给药频率和联合用药情况等。今后需要进一步探讨，不同类型肿瘤类中ICI相关心脏毒性的发生机制，优化肿瘤治疗方案，减少ICI相关心脏毒副反应，改善癌症患者的预后。

参考文献

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