Nature子刊：吹空调不仅凉快，还可以减肥！一举两得！

随着生活水平的提高，“肥胖/超重”已经成为困扰我们大多数吃货的主要问题。肥胖与许多非传染性疾病有关，包括心血管疾病、Ⅱ型糖尿病和癌症等，已经成为全世界主要的健康问题。

“挥汗如雨，燃烧脂肪”已经成为许多肥胖者奉为圭臬的减肥“金标”。

然而，这种“浑身发热”似的减肥方法真的健康吗？

近日，哈佛大学医学院曾玉华团队在《Nature metabolism》发表了题为《Brown adipose tissue-derived MaR2 contributes to cold-induced resolution of inflammation》研究性论文。文中研究人员发现低温能够通过棕色脂肪组织（BAT）产生脂质分子Maresin 2（MaR2）消退肥胖引起的炎症，增加肥胖小鼠胰岛素敏感性和葡萄糖耐受量，为治疗肥胖提供了新的方法策略。

在肥胖的发展过程中，巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等免疫细胞会逐步在胰岛素敏感组织中积累并干扰体内的胰岛素信号，同时释放促炎因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β））产生慢性炎症，引起代谢紊乱。这是肥胖损伤我们健康的主要方式。

在肥胖产生慢性炎症的过程中，我们的身体也会相应地产生抵抗过程。这个“炎症消退”的过程是通过特异性促炎症消退介质(specialized pro-resolving mediators，SPM)来实现的。SPM是一种由必需脂肪酸衍生而来的酶类物质，在组织炎症消退过程中发挥抑制炎症反应，促进炎症消退的作用。已有大量研究表明肥胖引起的慢性炎症与SPM合成障碍存在相关性。脂质分子Maresin 2（MaR2）是SPM的一种，其在肥胖炎症过程中的作用仍有待研究。

已有研究表明低温可以提高人体胰岛素敏感性，但其机制尚未完全阐明。冷刺激可以刺激棕色脂肪组织产生热量。但是其在肥胖产生的慢性炎症中发挥的作用也有待研究。

Fig.1 Cold exposure reduces inflammation and insulin resistance and improves glucose tolerance in DIO mice.

为了探究低温能否改善肥胖引起的慢性炎症和代谢障碍。研究人员首先将肥胖小鼠（DIO）和正常小鼠分别在冷（5℃）和热（30℃）中饲养7天。结果发现低温显著降低了两组雄性小鼠的体重，这可能是由于脂肪和肝脏重量减少。并且低温显著改善了由高脂饮食增加的小鼠血糖和胰岛素水平，减少了高脂饮食诱导产生的高TNF-α水平（主要的促炎因子）。这些结果在雌性小鼠也存在相同的结果，表明低温对于肥胖炎症的改善不存在性别差异。

Fig.2 Cold resolves obesity-induced inflammation in BAT and liver of DIO mice.

紧接着，为了确定是否是体重减低影响了低温7天的胰岛素抵抗、葡萄糖耐受和炎症。研究人员又进行一个短期的低温试验。结果发现，低温改善肥胖炎症和胰岛素抵抗是在体重下降之前，其不受体重变化的影响。

进一步地，研究人员探究了是否低温改善肥胖炎症与特定的组织器官有关。结果发现14周的高脂饮食在小鼠脂肪组织和肝脏中产生了严重的炎症。白色脂肪组织中的炎症是主要位点。而炎症与巨噬细胞高表达Adgre1（F4/80），CCL2，Ccr2，Itgax（CD11c），TNF-α和II1β等基因相关。低温虽然改善了肥胖产生的全身大多数炎症，但是对于附睾和腹股沟白色脂肪组织没有效果。并且，低温产生的改善效果并不是因为改变了白色脂肪组织中的炎症反应，而是存在其他的机制。

Fig.3 Cold increases DHA-derived MaR2 and related structural isomers in BAT and liver of DIO mice. a, Schematic of the MaR2 biosynthetic

此外，研究人员还发现低温可以通过降低TLR2和TGFβ1的表达来降低肝脏纤维化进程。这一过程是通过降低小鼠肝脏甘油三脂水平和其他脂肪合成基因来实现的。研究人员通过对比发现低温降低肝脏炎症反应的过程是在肝脏脂质积累变化之前。

Fig.4 BAT secretes MaR2 isomers in circulation

通过液相色谱串联质谱，研究人员发现低温会增加棕色脂肪组织和肝脏中DHA衍生的MaR2和其异构体。进一步，研究人员又对肝脏中Maresin通路的产生进行了量化分析，结果表明低温增加了棕色脂肪组织中MaR2途径的产物，对肝脏产生了保护，而更多实验结果表明这些反应是在棕色脂肪组织中发生的而不是肝脏。

Fig.5 BAT-specific loss of Alox12 increases inflammation in the CRE/Alox12-KD obese male mice using UCP1CRE and CRISPR-C

最后，研究人员对上述结果在人类志愿者体内进行了验证。结果发现低温能够刺激活化的棕色脂肪组织将Maresin途径的产物分泌到小鼠和人类的循环中，这些结果是小鼠的实验结果是一致的。

综上，这项研究让我们看到一种仅通过物理形式就可以实现抵抗肥胖产生验证的治疗方法。这种策略简单且不具有副作用，与目前常用的免疫抑制剂相比具有很大的应用前景。

当然，这项研究也为广大“胖子”在夏天吹空调提供了强有力理论支撑！

参考文献：

1.Endle, et al. AgRP neurons control feeding behaviour at cortical synapses via peripherally derived lysophospholipids. Nat Metab 4, 683–692 (2022).