吸烟损伤肺部免疫细胞

吸烟仍然是世界范围内最可预防的死亡和肺部疾病病因。吸烟引起慢性阻塞性肺病(f chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等多种肺部疾病，其对于免疫细胞（尤其是肺泡巨噬细胞）的损伤是重要因素。

香烟烟雾改变肺泡巨噬细胞表型（ Thorax 2022）

01

杀菌和吞噬功能受损

肺泡巨噬细胞（Alveolar macrophages)通过Toll样受体（TLR）检测和吞噬外来颗粒和微生物，是抗感染免疫反应的第一步。其中TLR2和TLR4识别细菌分泌的脂多糖LPS，是关键的模式识别受体。 与非吸烟者相比，吸烟者的肺泡巨噬细胞中TLR2表达降低，即使在LPS刺激下mRNA和蛋白表达水平也不会增加。 吸烟者，肺泡巨噬细胞TLR4表达也会减少，且细胞内ROS增加，抗氧化谷胱甘肽减少，这与氧化应激和肺部炎症有关，在肺气肿的发病机制中可见。

*肺泡巨噬细胞标志物（CD206+CD169+）

*间质巨噬细胞标志物（(CD206+CD169−）

吸烟者的肺泡巨噬细胞的自噬也发生缺陷，从而清除非必需或者功能障碍细胞的能力减弱，清除细胞内结核分枝杆菌的能力减弱，所以吸烟者更容易患肺结核病。

Thorax 2022

02

ROS产生失平衡

ROS是肺泡巨噬细胞发挥其抗感染功能必不可少的分子，由NADPH氧化酶2(NOX2)催化产生。NOX2的激活需要细胞质亚基(p40phox、p47phox和p67phox)和鸟苷结合Rac2转位到膜结合的异二聚体细胞色素上。 香烟 的烟雾已被证明可以增加肺泡巨噬细胞内ROS，并以尼古丁依赖的方式激活细胞能量传感器AMP活化蛋白激酶，导致IL-8产生增加，促进肺部炎症。 香烟烟雾中含重金属镉，可以损伤肺泡巨噬细胞的正常抗感染所需的ROS，所以吸烟者容易发生下呼吸道的感染。

03

线粒体功能异常

线粒体通过氧化磷酸化通过ATP产生大量能量，是细胞的能量库。来自COPD患者的肺泡巨噬细胞增加了基础线粒体ROS(mROS)的表达，但不能增加肺炎链球菌感染细胞的mROS的产生。来自COPD的MDMs在应对氧化应激时增加了mROS，但线粒体膜电位降低，表明线粒体功能失调。

04

铁稳态和氧化损伤

铁稳态在肺健康很重要。过量的铁，以“自由”形式产生有毒的活性羟基，并有利于细胞内细菌生长，如结核分枝杆菌。吸烟者、慢性阻塞性肺病和肺癌患者的细胞内铁增加。 与非吸烟者相比，吸烟者的肺泡巨噬细胞细胞外铁释放量更高，加重肺部氧化损伤和炎症。

05

胞葬作用降低

肺泡巨噬细胞通过胞葬作用（Efferocytosis）清除急性肺部炎症中凋亡的中性粒细胞，以防止对自身蛋白的炎症反应。

同非吸烟人群相比，吸烟者肺泡巨噬细胞的胞葬作用减弱。

肺泡巨噬细胞利用包括CD44（透明质酸受体）在内的细胞表面受体识别凋亡细胞，CD44在吸烟者表达水平较低。

香烟烟雾诱导的肺泡巨噬细胞吞噬体和溶酶体融合缺陷。 香烟烟雾对Rac1和RhoA通路有拮抗作用，影响胞葬作用和炎症消退。

06

表面活性剂稳态维护功能障碍

肺泡上皮细胞产生表面活性剂，维持肺泡的表面张力，防止肺泡塌陷。肺泡巨噬细胞清除受损和氧化的表面活性剂，贡献了约50%的表面活性剂周转，剩余的表面活性剂被AT2细胞吸收和循环。 香烟烟雾暴露已经证实可以减弱肺泡巨噬细胞清除受损表面活性剂的功能，产生慢性炎症，慢性GM-CSF暴露诱导弥漫性间质性肺炎。 简评：吸烟使得肺脏免疫系统受损，尤其是肺泡巨噬细胞的各种功能，导致肺炎、COPD、甚至肺癌。  参考资料

1. Byrne AJ, Powell JE, O’Sullivan BJ, et al. Dynamics of human monocytes and airway macrophages during healthy aging and after transplant. J Exp Med 2020;217

2. Tanno A, Fujino N, Yamada M, et al. Decreased expression of a phagocytic receptor Siglec-1 on alveolar macrophages in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2020;21:30.

3. Lugg ST, et al.Cigarette smoke exposure and alveolar macrophages: mechanisms for lung disease.Thorax 2022;77:94–101. doi:10.1136/thoraxjnl-2020-216296

来源：闲谈 Immunology 2022-06-30