术中脑电爆发抑制与患者术后转归

何子晴张雷 邢雅会 陈立建

安徽医科大学第一附属医院麻醉科，合肥 230022

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(5):535-539.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210421‑00553

 基金项目 

国家自然科学基金（81970542）

REVIEW ARTICLES

【综述】

脑电爆发抑制（burst suppression, BS）是围手术期常见的神经电生理现象。近期很多研究表明，BS与术后不良转归［如术后谵妄（postoperative delirium, POD）等］有关，然而，在一些特殊情况下诱发的BS可能具有脑保护作用。本文主要针对术中脑电BS的影响因素以及BS与术后转归的关系进行综述，以期为脆弱脑功能老年患者的高质量麻醉管理提供参考。

1 BS的定义     

BS是大脑脑电活动的一种模式，表现为脑电图（electroencephalogram, EEG）间歇性地被“抑制”中断，产生等电位和短暂爆发电活动的交替，即混有棘波、尖波的高振幅慢波（爆发）与低振幅慢波或等电位脑电波（抑制）呈周期性交替出现，它反映了大脑在正常的觉醒或睡眠状况下无法观察到的皮质相对静止状态，通常在深度麻醉状态下出现。此外，BS还与大脑皮质病理改变密切相关（如弥漫性缺氧性脑损伤、新生儿或儿童癫痫性脑病），严重低温时也可出现 。Ching等 提出，BS为神经元活动和脑代谢减少的电生理表现，局部皮质连接通路中ATP的产生不足可以阻断神经元钾通道，导致动作电位的抑制，从而产生BS。Lewis等 的研究结果支持这一理论，认为BS是由局部大脑皮质代谢下降引起的，在不同的大脑区域，爆发和抑制的长短取决于脑灌注、局部脑电活动、ATP浓度和代谢状态的区域变化。

爆发抑制比（burst‑suppression ratio, BSR）是BS的定量描述参数，其定义为出现脑电BS时，波幅低于10 μV的抑制成分占总时程的比率。对于等电位脑电信号，BSR为1.0；对于没有任何等电位周期的脑电信号，BSR为0。临床上用于评估麻醉镇静深度的两个常见的定量EEG指标是SedLine患者状态指数（patient state index, PSI）和BIS，它们可以结合不同皮质区域同步对称变化生成BSR，表示前63 s的EEG中抑制成分所占百分比，每1.2 s重新计算一次。SedLine系统估计的脑电抑制总分钟数的计算是在整个手术中通过整合BSR曲线而获得，SedLine生成的BSR可能低估了BS发生时脑电抑制的时间，从而降低了检测有POD风险患者的敏感性 。因此，原始EEG与系统生成算法相比能更好地实时监测脑电抑制的变化，在术中监测系统中添加视觉EEG可能有助于实现更准确的麻醉镇静深度指导，进而有助于改善术后认知功能 。

2 BS的影响因素     

2.1　年 龄

研究发现，学龄前儿童全麻过程中BS发生率为52%，而老年患者（62~76岁）BS的发生率为89%，年轻的成年人产生BS的风险最低（低于25%），表明发育中的大脑和老年大脑更易发生BS 。正常觉醒个体通常在顶叶和枕叶表现出较高的α功率，在额叶部位表现出较低的α功率，而全麻状态下的患者会在额叶监测到显著的α波，称为α前化。Purdon等 发现α前化在1岁之前尚未建立，在老年人中又随着年龄的增加而消退。在老年患者尤其是大于70岁患者的术中EEG上，脑电信号功率在所有频率范围内都有下降，但在α频带中更明显，老年患者大脑在麻醉期间不易转化为典型α前化模式。有研究者探寻α功率与BS之间的关系，发现额叶低α功率与更高的BS发生率密切相关，α功率每降低1 dB，发生BS的概率增加1.33倍，这可能是BS更易在老年患者和幼儿中发生的原因之一 。但该研究同时发现，年龄相仿的患者也有可能出现显著的α功率差异，提示年龄并不是α功率的决定性因素。综上所述，年龄对BS存在两方面的影响：一方面，一般来说α功率随年龄的增加而减小，老年患者发生BS的概率更大；另一方面，α功率可能存在较大的个体差异，如果一位年轻患者表现出低α功率，其发生BS的概率可能会增加。

2.2　基础状态

Giattino等 认为低额叶α功率是患者术前认知状态较差的电生理指标，这可能是由丘脑‑皮质功能改变和神经元兴奋性降低引起，其潜在的机制可能与脑代谢有关。脑代谢的减少是BS发生的关键机制，人脑代谢高度依赖葡萄糖，在氧气充足的情况下，10%~15%的葡萄糖代谢是通过有氧糖酵解（aerobic glycolysis, AG）进行的。AG与生物合成和神经保护有关，其减少是年龄相关脑代谢减少的原因之一 。因此，当AG过程受到损害时，脑代谢将会下降。AG主要发生在星形胶质细胞中，星形胶质细胞提供了神经环路交流所需的生理环路结构，完好的认知功能反映了环路的完整性。在术前已经存在认知功能损伤的大脑中，其神经环路已受损，一方面AG受到损害，另一方面麻醉药物的作用会进一步抑制星形胶质细胞与神经元之间的相互作用，进而增加BS发生率 。因此，术前合并神经系统疾病的患者更易产生BS，因其大脑更易受外界影响。

此外，术前的重要器官功能状态也可能与BS有关。术前衰弱患者与非衰弱患者相比，对标准麻醉剂量的临床效应不同，一般情况下，由非衰弱患者脑电监测衍生和验证的脑电动力学和脑易损性生物标志物可能并不适用于危重患者的评估 。因此，针对术前衰弱患者以及危重患者，需要更多不同的研究来验证基础状态对其术中BS发生的影响。

2.3　麻醉药物

在全麻状态下，总体神经元活动减少，出现主要由γ‑氨基丁酸A型（γ‑aminobutyric acid type A, GABAA）受体介导的以δ段频率（<4 Hz）为主的显性慢波 。GABAA受体能抑制中枢脑干系统兴奋的传入以及增强皮质突触后抑制性电流的输出，全麻药物能显著增强GABAA受体作用而诱发BS的发生 。Bloom等 发现，在仅使用丙泊酚进行无痛肠镜检查的118例患者中，99.1%的患者达到了全麻的镇静深度（PSI<50），其中27.7%的患者存在PSI<25的情况并伴随BS的发生，表明麻醉药物剂量增加会导致BS发生率增加。一项随机对照试验发现，七氟醚与氧化亚氮混合使用时，会使七氟醚的EEG等电位ED50增加60%，但不会增加七氟醚的BS ED50 。提示氧化亚氮复合七氟醚对EEG的影响较为复杂，可能不是简单的协同或拮抗关系。对此可能的解释是：麻醉过程中，氧化亚氮对多种不同受体起作用，七氟醚和氧化亚氮可能针对同一受体产生竞争作用而影响等电位脑电；BS发生时，七氟醚和氧化亚氮作用于不同受体而发挥麻醉作用。另一项试验发现，在丙泊酚效应室靶浓度设定为5 mg/L诱导意识消失的女性患者中，瑞芬太尼在不影响BIS值的情况下降低了BSR 。而瑞芬太尼在丙泊酚麻醉中对EEG的影响不同，其效应主要取决于麻醉深度和瑞芬太尼的使用剂量。在较深麻醉时，瑞芬太尼可剂量依赖性地使α段频率活动增加、δ段频率活动降低，这种作用可能是瑞芬太尼使BSR降低的原因。因此，BS的电生理特征在不同药物诱导的全麻状态下有所不同，未来需要进行更深入的研究，以探讨麻醉药物的剂量及复合使用时对脑电活动的影响。

2.4　脑区差异

由于额叶EEG监测易于安装，所以经常用于全麻术中监测镇静深度。实际上，麻醉药物引发的BS在空间上是不均匀的，通常采用的额叶EEG并不能准确反映全麻状态下BS的发生情况。Lewis等 发现，在丙泊酚诱导的全麻中，爆发和抑制可以只发生在有限的皮质区域，而其他脑区则维持正常活动；且即使所有皮质都经历同步化的爆发活动，不同皮质区域之间爆发的发生时间也有显著差异，在每次爆发中，EEG频率结构与BS发生之前存在的大脑状态相匹配。BS在很大程度上取决于局部皮质动力学，当全脑代谢均受到抑制时，爆发可能仅在皮质传播，从而只产生时间梯度的差异；而当不同脑区间的代谢发生改变时，脑区之间BS发生率的不同以及BS发生后的不应期致使不同脑区形成相对独立状态，从而引起空间独立爆发和抑制的产生 。因此，在麻醉状态下进行高密度的EEG监测是很有意义的，将来的研究应结合皮质和皮质下监测以确定所涉及的具体分子机制。

3 术中脑电BS与术后转归      

3.1　BS与POD

针对术中BS与POD发生的关系，目前存在两种不同观点。一种观点认为，BS的发生会导致POD发生率的增加，可能是由于BS的发生往往提示麻醉深度过深，从而增加POD的发生率 。一项回顾性队列研究发现，术中较低浓度挥发性麻醉药状态下发生BS的患者，其POD发生率（35%）高于未发生BS患者（17%），提示对挥发性麻醉药敏感性更高的患者术中发生脑电抑制的机会增加 。Ma等 提出，在深低温循环阻断过程中，术中BS是术后POD的预警信号。但Wildes等 认为目前的证据不足以支持术中脑电监测对POD的预防作用，脑电指导的麻醉管理并没有降低患者POD的风险，且住院时间和远期病死率差异无统计学意义，但EEG指导麻醉减少了ICU驻留时间。采用脑电监测减少BS能否降低POD的发生风险仍需更多研究。

另一种观点认为BS更易在术前脆弱脑功能患者中产生，它本身并不会导致POD发生率的增加，而仅仅是大脑功能脆弱性的标记物，暴露于麻醉状态可能是一种对患者神经系统的“压力测试” 。最近的一项队列研究提出，谵妄的电生理标志是皮质慢波活动（slow‑wave activity, SWA），皮质SWA是深层非快速眼动睡眠和麻醉状态的特征，额叶SWA在所有全麻术后患者中均有发生，但只有当SWA涉及枕叶皮质时，才会导致POD的发生，这可能是由于认知环路的完整性被打断所引起 。此外，在进一步对谵妄患者的脑电波形进行研究后发现，谵妄患者在谵妄发生之前出现了额叶高频功率以及α带功率和脑区连通性的增强，推测这些变化是对潜在神经损伤的代偿反应，以维持慢性退行性神经疾病的认知功能。Fritz等 对一项临床试验进行二次分析发现，术前有异常认知状态的患者与认知正常患者相比，POD的绝对发生率增加了17.2%，其中仅2.4%是由术中脑电抑制所介导。该结果提示POD的发生更主要是由术前认知异常引起的直接后果，术中脑电抑制可能仅是一种伴随现象。与这一发现相一致的是，Pedemonte等 在CPB中发现，EEG引导的麻醉方案可降低术中BS的发生率，而对POD发生率无明显影响，在CPB手术中仅使用BS来识别POD高危患者可能无助于降低POD发生率。由此可见，有关BS与POD的关系需要设计更为规范、严谨的随机、对照临床试验加以明确。

Momeni等 在针对心脏手术患者的研究中发现，术中大量的脑电抑制与POD的发生有显著关联，有POD经历的患者术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction, POCD）（POCD现已不建议使用，但原文献中使用POCD，因此本文沿用POCD）的发生率显著增加，且发生POCD的患者术中经历的脑电抑制更多，但BS并非是POCD的独立预测因子。最近一项针对急性脑损伤患者的研究发现，大脑初始损伤的严重程度和谵妄的存在或持续时间都不能预测长期认知功能，POCD可能与患者的社会心理因素有紧密关联，未来需要更多试验去研究患者的远期认知功能状态 。

3.2　BS与脑保护

有研究认为，BSR与术中代谢紊乱或脑损伤有关，在心搏骤停导致缺氧性脑损伤的情况下，自发性BS的出现可以节省能量，使神经元的代谢处于生存阈值处，有助于神经元的功能保护 。脑复苏和脑保护一直是一个重要的研究领域，但从实验到临床实践方面都鲜有突破性成果，临床上维持脑氧合、脑灌注压以及抑制脑代谢活动仍是术中脑保护的主要手段。有研究发现，脑电抑制程度对脑血流有显著影响，术中完全等电位脑电比BSR为50%的BS有更多的脑血流减少，但这并不意味着完全等电位脑电比BS能提供更多的脑保护，因为大脑需要维持血流和代谢耦合平衡；此外，维持等电位脑电需要的麻醉药物可能会影响或损害其他器官 。目前，在深低温或治疗癫痫持续状态时，会可逆性地诱导BS发生，从而达到脑保护效果 。

3.3　BS与病死率

BS对病死率的影响研究大多集中在ICU患者，一项针对ICU机械通气患者的随机对照试验发现，BS与病死率增加有关，但ICU患者的大多数BS不是由高剂量丙泊酚引起，而是归因于危重疾病本身 。Sessler等 提出了“三低状态”，即低BIS、低MAC、低MAP，对24 120例非心脏手术患者进行的系统性分析发现，低MAP和低MAC同时发生是显著的死亡预测因子，且同时合并低BIS时患者病死率增加。一项包含了40 317例患者的Meta分析显示，深度麻醉显著增加了患者术后1年病死率。但该研究忽略了丙泊酚麻醉相关低血压的影响，器官低灌注是造成长期预后不良的原因之一 。一项多中心随机对照试验通过控制合适的MAP，评估两个水平的麻醉深度（BIS值分别设置为50和35）对老年患者术后生存和严重并发症的影响，结果表明两组患者病死率差异无统计学意义 。最近的一项研究探究EEG引导下的麻醉是否降低术中BS的发生率，结果发现术中BS减少对POD无影响，然而BS的减少与术后30 d病死率的减少有关 。

目前BS对病死率影响的研究主要集中于ICU患者以及定量EEG指标指导麻醉患者。BS能增加ICU患者病死率，但这与患者基线状态较差有关。另外定量EEG指标指导麻醉的相关研究并没有关注到低血压、低灌注状态下BS的发生与否，且麻醉深度仅靠BIS值来衡量，并不能反映在深度麻醉状态下BS的发生情况，因此对于术中BS与病死率的关系还需进一步研究探讨。

4 总结与展望      

综上所述，BS是大脑活动的一种脑电模式，受到年龄、药物、基础状态等诸多因素影响，同时具有时间以及空间独立性。Ye等 根据睡眠中的EEG以及年龄设计了一个模型，提出了“大脑年龄”的概念，以反映大脑偏离正常衰老的程度，这个指数被认为与神经和精神疾病、高血压、糖尿病、病死率有关。当前，迫切需要一个指数去量化“脑功能脆弱性”，脆弱脑功能指数与低额叶α功率、对药物的敏感性及衰弱程度等有关，它可能会比单纯的年龄变量与BS具有更大的关联性。在“三低状态”研究中，低MAP和低BIS均是可控因素，避免低MAP和低BIS的发生能否改善患者预后仍然需要更进一步的研究。另外，由于以BIS为代表的加工EEG数值易于受到临床若干因素影响，在老年患者尤其脆弱脑功能患者中，结合原始EEG调控BS的发生能否改善患者预后也值得探讨。在深度全麻过程中，神经环路动力学相对复杂，还需要更多的研究去分析BS的空间结构模式以完善对患者的监测，以期为临床麻醉提供更合理的决策建议。