【上新了-第133弹】Dapagliflozin对慢性肾病或心力衰竭患者的新发2型糖尿病的影响

上新了

CLINICAL TRIAL

The Lancet Diabetes & Endocrinology

Volume 10, Issue 1, January 2022, Pages 24-34

DOI: 10.1016/S2213-8587(21)00295-3

背景

• 在全球范围内，估计有4.63亿人患有糖尿病

• 因为人口老龄化、体力活动减少和肥胖不断提高，到2040年，这一数字预计将增加至7亿

• 慢性肾病和心力衰竭患者均易处于胰岛素抵抗状态，与糖尿病高发相关

• 生活方式干预难以广泛实施，并且在常规临床实践中经常失败；一些降糖和抗肥胖药物可以降低患糖尿病的风险，但没有被证明可以改善糖尿病预防以外的临床结果

• 因此需要一种有效且安全的治疗方法来预防糖尿病及其并发症

概述

• 对来自2个3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验(DAPA-CKD和DAPA-HF)的参与者数据进行汇总分析，评估dapagliflozin对新发2型糖尿病的影响

受试者

• 该分析结合了两个临床试验的数据：DAPA-CKD(NCT03036150)和DAPA-HF(NCT03036124)

• 试验设计和研究方案的详细信息之前已发表

DAPA-CKD试验

• 符合条件的参与者是：患有慢性肾病的成年(≥18岁)，其eGFR为25–75mL/min/1·73m2；UACR为200–5000mg/g(22·6–565·6mg/mmol)；参与者必须在试验入组前接受稳定剂量的ACEi或ARB至少4周

• 排除标准：患有1型糖尿病、多囊肾病、狼疮性肾炎或抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎

DAPA-HF试验

• 纳入标准包括：纽约心脏协会功能II-IV级症状、左心室射血分数40%或更低，以及NT-proBNP循环浓度升高

• 主要排除标准是：1型糖尿病病史和eGFR低于30mL/min/1·73m2

这项汇总分析包括来自DAPA-HF和DAPA-CKD试验的参与者

• 参与者在基线时有前驱糖尿病(根据美国糖尿病协会的定义，HbA1c介于5.7%和6.4%[39和46 mmol/mol]之间)或血糖正常(定义为HbA1c<5.7%[39 mmol/mol])

• 排除了先前诊断为2型糖尿病或在入组时HbA1c为6.5%(48mol/mol)或更高(即重复并确认并因此被视为2型糖尿病的诊断）

干预措施

• 在每项试验中，参与者被随机分配(1:1)接受dapagliflozin或安慰剂

• 在两项试验中，根据入组时诊断为2型糖尿病以及在DAPA-CKD试验中根据UACR(≤1000mg/g或>1000mg/g)进行随机化分层

• 分配到dapagliflozin组的患者每天口服一次(10mg)；除标准护理外，安慰剂组的患者接受了匹配的安慰剂

结局评估

主要终点事件：

• 在DAPA-CKD和DAPA-HF试验中，基线时没有糖尿病的参与者新诊断为2型糖尿病的发生率是预先指定的探索性终点，也是本分析的重点

• 新发2型糖尿病定义为HbA1c连续2次大于或等于6.5%或试验访视之间临床诊断为糖尿病

次要终点事件：

• 随时间变化的HbA1c也是本分析中预先指定的探索性终点

结果

1

基线资料

• 在基线时没有2型糖尿病的共4003名参与者

• ????表示两组试验患者的基础临床特征

2

主要终点事件

• 在随访期间，4003名参与者中有211名(5.3%)发生了2型糖尿病

• dapagliflozin组1995名参与者中有85名(4.3%)发生了2型糖尿病；安慰剂组中2008名参与者中有126名(6.3%)发生了2型糖尿病(P=0.0040)????

3

次要终点事件

• 在大多数预先指定的关键亚组中，dapagliflozin对新发2型糖尿病风险的影响也没有异质性，包括性别、基础血糖状态、BMI、eGFR、种族、地区和基线时使用的心血管药物????

• 主要例外是年轻参与者(<65岁vs≥65 岁；p=0.048)和收缩压较高的患者(≥130mmHgvs<130mmHg；p=0.036)

• 然而这些发现应该谨慎解释，因为交互作用没有针对多重比较进行调整

• 此外当我们在模型中添加年龄、收缩压或体重作为连续变量时，dapagliflozin治疗与这些患者特征并无显著差异

• 在随访期间，接受dapagliflozin的参与者和接受安慰剂的参与者之间的平均HbA1c 差异很小????

评价

意义：

• 与安慰剂相比，dapagliflozin在减少新发2型糖尿病方面具有额外的益处

• dapagliflozin预防糖尿病的作用不受基线特征的影响

• dapagliflozin的作用并未显著降低HbA1c，表明这种益处不是血糖生化降低的结果，可能通过减轻葡萄糖毒性来降低胰岛素抵抗和改善β细胞功能

局限性：

• 没有空腹或受刺激的葡萄糖浓度，未评估胰岛素敏感性或抵抗力

• 在停止研究药物后，没有评估血糖以确定是否仍有后续影响

• 由于试验之间的设计差异，无法对基线射血分数、NTproBNP或UACR进行亚组分析

• 本汇总分析随访时间相对较短，未来的长期研究将需要确定使用SGLT2抑制剂预防糖尿病是否会带来超出心血管和肾脏方面已经认识到的任何额外益处

By 肾世风云·很咸的饭团????

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