脑动脉瘤:形成、生长和破裂

01 前言

脑动脉瘤 (CAs) 发生在 2% 至 5% 的普通人群中，其特征是动脉壁局部结构破坏，内膜弹性层丧失和中膜破裂。动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血(SAH)是CA最可怕的并发症，破裂的可能性与几个可改变和不可改变的危险因素有关。尽管外科和血管内技术以及神经危重症治疗的进步，动脉瘤性SAH的总体病死率仍然很高，约为40%。

为了防止动脉瘤性蛛网膜下腔出血带来的灾难性后果，对未破裂的颈动脉进行侵入性治疗时，必须仔细权衡其破裂风险和手术风险。对于未破裂动脉瘤最有效的筛查或治疗模式还没有达成共识。随着磁共振血管造影术(MRA)和三维计算机断层造影术(CTA)脑部血管造影术的日益普及，动脉瘤的偶然发现越来越多，这些问题将继续存在。事实上，在美国过去的十年里，与动脉瘤诊断和治疗相关的住院人数和总费用分别增加了75%和200%。

近年来，动脉瘤病理学的基础科学知识取得了一些进展。炎症、血流动力学、遗传和环境因素有助于其临床表现。CAs的病理生理学知识可以进一步推进动脉瘤形成、生长和破裂的预测风险模型。本章的目的是总结当前动脉瘤形成、生长和破裂的分子机制、遗传学和危险因素方面的数据，并提供一个将这些数据应用于临床实践的框架。

02 病理生理学

动脉瘤形成：炎症

一直认为炎症过程是 CAs 发病机制中的主要因素。巨噬细胞和平滑肌细胞 (SMC) 是炎症过程的两个主要成分。组织浸润性巨噬细胞负责释放促炎细胞因子，传播额外的炎性反应过程，以及释放消化动脉壁细胞外基质的基质金属蛋白酶 (MMP)。Aoki等人证明巨噬细胞表达和巨噬细胞来源的基质金属蛋白酶与动脉瘤生长密切相关，选择性抑制这些基质金属蛋白酶可阻断动脉瘤的进展。

SMC，主要集中血管壁中层，是血管壁的主要基质合成细胞。动脉瘤形成早期，SMCs响应内皮损伤向内膜迁移，增殖产生肌内膜增生。随后，SMCs发生表型调节，其合成胶原蛋白的能力严重受损。这种 SMC 功能的丧失和随后的介质变薄是破裂动脉瘤中常见的观察结果。Sakakiet 还表明，破裂动脉瘤壁中的SMC比未破裂动脉瘤壁中的SMC更退化/凋亡。其他几种炎症介质，包括肥大细胞、IL-1β和TNFα 等细胞因子、趋化因子和活性氧，也认为与CAs形成的病理生理学有关。

动脉瘤形成：血流动力学

除了 CA 发生的微观细胞病理生理学，宏观血流动力学也是 CA 形成的主要因素。临床表现和动物模型表明，CA 主要发生在具有血流动力学应力和壁剪切应力 (WSS)过度升高的复杂动脉几何部位，例如交界处、分叉处或急性血管成角的位置。Meng 等人结合使用动物建模、组织病理学和计算流体动力学表明 WSS 升高以及 WSS 中的梯度强烈倾向于形成CAs。此外，WSS 的大小与内弹力层损失、内侧变薄和管腔膨出之间存在显着相关性，因此易发生动脉瘤。

然而，WSS对后续颅内动脉瘤的生长和破裂的影响程度存在争议。有研究表明，WSS升高可直接引起血管内皮损伤，从而引起动脉中膜退化。然而，其他研究表明，动脉瘤内的低WSS会导致局部血流停滞、血流诱导的一氧化氮功能障碍和内皮细胞凋亡，从而导致进一步的炎症和血管壁降解。

动脉瘤形成：遗传学

遗传因素在SAH和CAs的发病机制中起重要作用；动脉瘤性 SAH 患者的一级亲属的风险比普通人群高 7 倍。某些遗传性结缔组织疾病表现出与 CA 的众所周知的关联。常染色体显性多囊肾病是与 CAs 相关的最常见的遗传性疾病，10-13% 的患者发展为 CAs。Ehlers-Danlos IV 型、纤维肌肉发育不良、COL4A1 相关疾病和常染色体显性高 IgE 综合征是与 CA 相关的一些其他遗传性疾病。

除了基因在CA形成中的作用不确定外，基因在CA破裂和SAH中的作用也不确定。迄今为止最大的双胞胎队列是基于人群的北欧双胞胎队列，随访了来自丹麦、芬兰和瑞典的79644对完整双胞胎，共601万人/年，没有显示出遗传对SAH的显著影响。作者认为，只有少数人群可归因的SAH风险是由易感基因聚类引起的，而混杂风险因素(吸烟、高血压、饮酒)的家族聚类是家族性SAH发病率的一个被忽视的因素。

然而，全基因组连锁研究已经确定了 CA 的基因位点，例如日本研究中的 7q11、14q22 和 5q22-31 以及芬兰研究中的 19q13.3。这些位点包括编码细胞外基质结构蛋白的基因，如弹性蛋白和胶原蛋白，这些是与CAs等位基因关联的有希望的候选者。广泛的研究继续寻找基因和环境因素在CA形成和破裂的确切作用。

动脉瘤形成：风险因素

CAs的存在存在几个风险因素(其中许多是后续生长和破裂的类似风险因素，稍后将讨论)。最近的一项大型荟萃分析包括了来自21个国家的94,912名患者的68项研究，涉及1450名未破裂的颈动脉，确定常染色体显性多囊肾病、CA或SAH阳性家族史、女性和年龄较大是CA形成的重要危险因素。虽然上述荟萃分析无法分别评估吸烟者和高血压患者中 CA 的患病率，但众所周知，主动吸烟和高血压是 CA 形成的强风险因素，优势比分别为 3.0 和 2.9。两者的结合具有重要的相加效应，优势比为 8.3 。尽管女性是 CA 形成的一个众所周知的危险因素，但这仅在围绝经期和绝经后时期变得明显。

03 临床表现

未破裂脑动脉瘤的临床体征和症状

尽管 CAs 最可怕的并发症是与 SAH 相关的并发症，但 CAs 也可能导致破裂以外的临床表现。大多数引起症状的动脉瘤都很大，通常大于 10mm。此类体征和症状可能包括以下内容。

• 缺血。

• 头痛。

• 癫痫发作。

• 颅神经病变。

• 视力下降。

• 锥体束功能障碍。

• 面部疼痛。

由于大多数未破裂的 CAs（65-85%）很小（直径<7mm），因此这种由占位效应或缺血引起的临床症状很少见。国际未破裂颅内动脉瘤研究(ISUIA)是迄今为止进行的最大的CAs自然史研究，在未经治疗的患者中，只有11%的患者出现了动脉瘤症状和体征，而不是破裂。

随着对偶然发现的CAs的自然史研究的继续，识别即将破裂的指标一直是一个相当有趣的领域。临床医生在决定是否采取观察或治疗时，除了局部缺血或肿块效应等临床体征或症状外，仅剩下患者特异性和动脉瘤特异性的变量。

影像学检查、动脉瘤大小和位置

动脉瘤的大小与破裂风险是一个经常被研究的相关变量。在最近一项设计良好的日本队列研究中，对6697例动脉瘤进行了检查，其中91%是偶然发现的，根据多变量分析，CAs大小的增加与破裂风险的显著增加相关。按尺寸划分的年破裂率如下：

• 3–4 mm—0.36%.

• 5–6 mm—0.50%.

• 7–9 mm—1.67%.

• 10–24 mm—4.37%.

•  25 mm—33.4%.

在同一队列中，按位置划分的年破裂率如下：

• ICA床突段——0.26%。

• 大脑中动脉——0.67%。

• 前交通动脉——1.31%。

• 后交通动脉——1.72%。

• 基底动脉——1.90%。

虽然该队列研究仅限于日本人群，但在迄今为止规模最大的自然史研究。ISUIA数据中也观察到破裂大小和风险之间的类似关联。ISUIA的第一阶段是一项回顾性研究，报告直径<10 mm的CAs的年破裂率为0.05%，因纳入和选择偏倚而受到严重批评，因此引发了第二阶段的研究。ISUIA的第2期研究涉及一项大规模的前瞻性队列研究，随访对 1692 名患者（1077 名无 SAH 病史）未破裂的 CAs 为 2 mm或更大。ISUIA 的第 2 阶段记录了 0.7% 的年总破裂率，并表明动脉瘤的大小和位置是未来破裂的有力预测因素。没有蛛网膜下腔出血病史且有位于 ICA、前交通动脉或大脑前动脉或大脑中动脉的动脉瘤的患者 5 年累积破裂率分别为 0%、2.6%、14.5% 和 40%，对于<7 19="" 25="" 4700="" 6500="" 7-12="" 13-24="" mm="" wermer="" cas="" 5-10="">10 mm 的 CAs破裂风险分别是<5 mm 的动脉瘤的 2.8 倍和 5.2 倍。

虽然大小显然是破裂风险的一个重要因素，但几项研究之间不一致的统计分析排除了使用确定的大小阈值来治疗 CAs。然而，动脉瘤的位置是自然史的明确决定因素。事实上，在 ISUIA 试验中，有 SAH 病史的患者未来破裂的唯一明确、独立的预测因素是基底尖位置。同样，Wermer 等人2007 年进行的荟萃分析发现后循环位置是动脉瘤破裂的统计学显着风险因素。另一方面 ICA 海绵窦段的 CAs 破裂风险最小，这些硬膜外动脉瘤的破裂很少引起 SAH。此外，它们的自然病程表明，大量此类动脉瘤临床无症状。

影像学检查：动脉瘤形态

除了CA的大小，人们还研究了CAs的几个几何形态指标作为破裂风险的决定因素，并在评估动脉瘤的影像学表现时将其考虑在内。在实际应用中，从二维和三维成像中导出的简单可计算的指数仍然是最有用的。

纵横比 (AR)，即动脉瘤高度与瘤颈宽度之比，是研究最多的，也许是最有用的形态学参数。Ujiie 等人报告说，80% 的破裂动脉瘤的 AR > 1.6，而 90% 的未破裂动脉瘤的AR比<1.6。虽然不应依赖 ar="" ca="">1.6 的可疑病例中，治疗医师可能会考虑手术干预而不是观察。

尺寸比是指动脉瘤高度与载瘤动脉平均直径Pv之比，Pv是指沿血流入射方向载瘤动脉的平均直径，取入射点直径与1.5倍入射点直径外载瘤动脉直径平均值，是另一个与 CAs 破裂风险相关的简单可计算指标。Kashiwazaki等研究了854例破裂CAs和180例未破裂CAs，发现尺寸比与动脉瘤破裂密切相关，是小CAs破裂的唯一预测因素。其他几何指标，如非球形指数、波动指数和椭圆率指数也被证明是破裂风险的预测指标，尽管这些指数并不那么容易计算。

动脉瘤生长：危险因素

CA通过细胞增殖和产生细胞外基质或通过血流动力学压力引起血管壁扩张，或两者的结合而生长。在寻找CA破裂的风险预测因素时，CA的间隔时间生长可能是一个强有力的候选因素，因为驱动动脉瘤生长的相同因素，如炎症和基质退变，可能也是导致随后破裂的相同因素。这一结论得到了研究的支持，研究显示生长中的动脉瘤CA破裂的风险高度增加。在最近一项针对 258 个未破裂动脉瘤的前瞻性研究中，发现有生长的动脉瘤的年破裂风险是没有生长的动脉瘤的 12 倍。

一项包含18项研究的大型荟萃分析，描述了3990例患者4972例未破裂的CAs，并确定了几个动脉瘤特异性和患者特异性的CAs生长危险因素。

• 女性。

• 高血压。

• 吸烟。

• 多发颅内动脉瘤。

• 后循环位置。

• 初始尺寸较大。

• 形状不规则。

任何在随访期间生长的动脉瘤都应考虑治疗，因为间隔时间生长表明有活跃的炎症或血流动力学应激过程。

动脉瘤破裂：危险因素

虽然大多数CAs生长最终会破裂，但许多不会。这表明导致动脉瘤发展和破裂的过程是复杂的，但并不完全相同。某些患者和动脉瘤特异性特征一直报道为CAs破裂的危险因素。

• 较大的初始尺寸。

• CAs 位置（即后循环、后交通动脉）。

• 女性。

• 年轻。

• 既往 SAH病史。

• 颅内动脉瘤家族史。

• 大量饮酒。

• 芬兰、日本人口。

有趣的是，动脉瘤生长的危险因素与动脉瘤破裂的危险因素存在一定的差异。例如，颅内多发动脉瘤和吸烟是动脉瘤生长的强危险因素，但在最近发表的预测工具中显示对动脉瘤破裂的预测价值有限。对于一些研究人员来说，高血压是 CAs形成和生长的危险因素，但不会影响动脉瘤形成后破裂的风险。其他风险因素，如既往 SAH 和 CAs 阳性家族史对动脉瘤生长的预测价值有限，但与动脉瘤破裂密切相关。

必须注意的是，确定CAs破裂的真正危险因素是极其困难的，事实证明，上述一些因素在一些研究中报道为危险因素，但在其他研究中没有。这很可能是由于人群之间 CAs 自然史的差异、研究设计、治疗指南或队列之间其他风险因素的不平衡分布。虽然上述列表仅代表最常报告的风险因素，但必须汇总个体患者数据以评估 CAs破裂的独立预测因素。

动脉瘤生长和破裂的风险分层

动脉瘤生长和/或破裂的绝对风险的评估是极其复杂的，因此临床医生和患者不得不根据几个因素做出艰难的决定。Greving 等人对来自 6 项前瞻性队列研究（包括 8382 名参与者、10272 个动脉瘤和 29166 个患者年的随访）的数据进行了系统回顾和汇总分析，基于六个患者特异性和动脉瘤特异性特征，开发了一个预测5年破裂风险的实用风险评分 (PHASES) （表 1，图 1）。除了对CA破裂的5年风险进行分层外，分期评分的增加也证明与CA增长的风险比增加相关。

表1 PHASES 动脉瘤破裂风险评分的预测因素

要计算个体的PHASES风险评分，可以将每个指标相关的点数相加，得到总风险评分。

图 1 根据 PHASES 评分预测的 5 年动脉瘤破裂风险