【话险危夷】成人重症监护患者治疗中的性别差异:一项系统回顾和荟萃分析

目的：评估和综合现有的关于成人ICU患者治疗中性别差异的文献。

数据来源：MEDLINE 和 EMBASE。

研究选择：两位评审人独立筛选出版物，确定是对成年ICU患者的观察性研究，并明确分析了性别与ICU治疗（特别是机械通气、肾脏替代治疗和住院时间）之间的关系。

数据提取：我们提取的数据是独立的，一式两份，包括：平均年龄、疾病严重程度、机械通气和肾脏替代治疗的使用以及在ICU及医院的住院时间。使用纽卡斯尔-渥太华量表评估偏倚风险。使用 DerSimonian-Laird 随机效应模型来计算汇总优势比 (OR) 以及男女之间的平均差异。

数据综合：研究共筛选了4,098 篇出版物，确定了21项符合条件的研究，共有 545,538 名参与者（42.7% 女性）。研究人群范围从246到261,255名参与者（中位数4,420）。大多数研究（76.2%）在至少一个领域存在高偏倚风险，最常见的是代表性或可比性。女性接受有创机械通气（OR，0.83；95% CI，0.77-0.89；I2 = 90.4%）或肾脏替代治疗（OR，0.79；95% CI，0.70-0.90；I2 = 76.2%）的可能性低于男性）。女性的 ICU住院时间短于男性（平均差，-0.24 天；95% CI，-0.37 至 -0.12；I2 = 89.9%）。这些发现在针对疾病严重程度和其他混杂因素调整的数据的荟萃分析以及排除了高偏倚风险研究的敏感性分析中仍然存在。机械通气时间或住院时间无显著性别差异。

结论：与男性相比，女性接受机械通气或肾替代治疗的可能性较低，且在ICU的停留时间较短。文献中存在显著的异质性和偏倚风险；然而，这些发现在敏感性分析中仍然存在。

在全世界ICU患者人群中，普遍存在着性别失衡，入住ICU的女性通常比男性少。这一发现促使了诸多有关危重疾病和ICU人群的性别差异研究的开展。有研究报告了不同性别在ICU接受治疗的系统性差异。例如，来自欧洲、北美和亚洲的研究都发现，女性接受有创机械通气（MV）的可能性低于男性。两项研究表明，女性的平均治疗干预评分系统得分低于男性。与此相反，两项研究报告称，女性和男性同样可能接受MV治疗。这些不一致的发现可能是由于方法、研究人群或其他因素的差异所导致的。

向ICU患者提供的治疗应该基于他们的生理需求和偏好，而不是他们的性别。因此，重要的是确定ICU患者治疗中是否存在性别差异，如果存在，是否可以归因于ICU中女性和男性的相对疾病严重程度。

这项系统回顾和荟萃分析旨在量化ICU患者治疗中的性别差异，并探索文献中异质性的来源。我们纳入了ICU治疗的三个领域：MV、肾脏替代治疗(RRT)和住院时间(LOS)，并假设女性接受的治疗比男性少。

材料和方法

根据流行病学指南中的系统回顾和荟萃分析以及观察性研究的荟萃分析的首选报告项目进行了综述，并前瞻性地公布了我们的研究方案。

搜索策略

搜索从2020年7月17日至2021年5月27日MEDLINE (OVID Medline (All))和EMBASE，使用了精心引导的搜索策略，包括性别、社会性别、男性、女性、重症监护和危重疾病的关键字和主题词，并且在我们的数据库搜索中不使用语言或日期限制。手动搜索符合条件文章的参考文献，进一步寻找潜在的符合条件的文章。

选择标准

纳入成人ICU患者的观察性横断面或队列研究，这些研究检查了性别或性别与疾病严重程度、死亡率或治疗中的至少一项之间的关系，作为他们的主要或次要目标。ICU治疗被定义为有创MV、RRT和LOS。我们搜索对广泛的ICU 患者群体的研究，并排除了对个体研究的诊断队列。排除了没有全文和英文发表的研究。综述获得了广泛的发现；因此，分别报告了疾病严重程度和死亡率结果。

选择过程和偏差评估风险

根据选择标准筛选了电子搜索中确定的每个引文的标题和摘要，并检查了由此确定的文章的全文以确认资格。所有筛选均由两位作者（LJM和RNV或VSA）独立进行，另一位作者（AMH）解决了分歧。记录在全文筛选中排除任何文章的原因。使用修改后的纽卡斯尔-渥太华量表来评估六个领域的偏倚风险：代表性；队列的选择；确定暴露；治疗结果的可比性、确定性和随访。审查小组的两名成员（LJM和RNV或VSA）独立评估每项研究的偏倚风险，并通过讨论解决差异。

数据提取

使用 Covidence 系统评价软件（Veritas Health Innovation，Melbourne，VIC，Australia）独立并重复提取数据。如果数据不适合以发表的形式进行荟萃分析，我们直接联系作者进行澄清。

统计分析

使用 DerSimonian-Laird 随机效应模型来计算二分类结果的汇总优势比 (OR) 和连续结果的汇总平均差。在整个研究过程中，我们将女性与男性进行了比较。因此，大于1的OR表明女性比男性更有可能接受干预，正均值差异表明女性的治疗持续时间比男性长。报告95% 的置信区间，并且 p 值小于 0.05 表明具有统计学意义。使用 Wan 等人描述的方法将报告为中位数和四分位数范围的数据转换为平均值和标准差。两项研究分别报告了同一组内两个诊断队列的数据研究人群：创伤和非创伤队列（Guidry 等人）以及内科和外科队列（Romo 等人）。使用 Cochrane描述的方法结合了来自两个队列的数据。

使用 I2检验来评估统计异质性，阈值大于 75% 表示高；50–75%，表示中等；和25–50%，表示低。计算未调整和调整后治疗结果的单独汇总估计值。调整后的汇总估计包括针对以下两个或多个重要混杂因素调整的数据：年龄、疾病严重程度、合并症和入院诊断。

还进行了预先指定的敏感性分析，排除了任何领域存在高偏倚风险的研究。最后，探讨考虑以下变量的异质性来源：地域、诊断类别、年龄、疾病严重程度评分、研究年份（预先指定）；研究人群；女性参与者百分比（指定事后）。使用漏斗图来直观地评估可能的发表偏倚。

研究使用 Stata/BE 17（StataCorp，College Station，TX）和 Review Manager 版本 5.4进行统计分析。

结果

研究选择

Medline和EMBASE搜索确定了 4,098 份独特的出版物；4,007人在筛选标题和摘要时被排除在外。我们评估了其余 91篇出版物的全文，并确定了21项符合研究的纳入标准。检索纳入研究的参考文献没有产生任何额外的符合条件的出版物。

研究流程图

纳入研究的特征

大多数研究来自欧洲（11 项研究）或北美（美国7项；加拿大2项）。有一项来自亚洲（中国台湾）的研究，没有来自非洲、南美或大洋洲的研究。只有5项研究将 MV、RRT 或 LOS 的性别差异作为主要结果。一项研究报告了使用体外膜肺氧合或气管切开术作为主要结果的性别差异；其余研究都将死亡率的性别差异作为主要结果。研究人群范围从 246 到 261,255 名参与者（中位数 4,420）。8项基于注册的研究约占所有参与者的90%，最大的一项研究贡献了近一半的参与者。

研究参与者的特征

共有 545,538 名参与者，其中 42.7% 为女性（范围为 31.3-53.1%）。在13项研究中，有11项研究报告了两性之间具有统计学意义的年龄差异（平均年龄差异范围，–1至6.7 岁），其中11项女性的年龄大于男性。其余8项研究报告的年龄性别差异无统计学意义。

17 项研究报告了按性别分类的疾病严重程度评分：9 项报告在疾病严重程度方面没有统计学上显着的性别差异，6 项报告女性的平均疾病严重程度评分较高，2 项发现男性的平均评分较高。

3项研究记录了入住 ICU 时维持生命治疗 (LLST) 的限制，在这些研究中，女性和男性的 LLST 患病率没有统计学上的显著差异。没有研究记录决定保留或撤回特定治疗，如MV或RRT。

偏差评估风险

只有2项研究 (9.5%) 被认为在所有领域的偏倚风险较低。另外3项研究 (16.7%) 在所有领域的偏倚风险均被评为低或不明确。在代表性和可比性领域，偏倚风险通常很高。由于是单中心或双中心研究或具有主要排除标准，10 项研究 (47.6%) 被认为不能很好地代表普通 ICU患者。11项研究（52.4%）没有调整混杂因素的治疗结果，因此被认为在可比性领域存在高偏倚风险。这些研究通常将治疗视为次要结局而非主要结局。漏斗图相当对称，反对严重的发表偏倚。

MV中的性别差异

包括 370,601 名参与者在内的 12 项研究报告了女性和男性使用未经调整的 MV。在未经调整的分析中，女性接受有创MV的可能性低于男性（汇总 OR，0.83；95% CI，0.77-0.89）。该分析的异质性很高（I2 = 90.4%；图 2）。6项研究报告了至少针对疾病严重程度和年龄调整的MV使用，涉及100,700名参与者。同样，女性接受MV的可能性低于男性，并且在该分析中异质性中等（合并调整 OR，0.89；95%置信区间，0.84–0.94，I2 = 69.5%。

11项研究报告了MV的持续时间，共有 301,659 名参与者。MV的平均持续时间没有统计学上显著的性别差异（合并平均差异，–2.96 小时；95% CI，–7.38 至 1.46；I2 = 58.1%)。

图2 女性和男性机械通气的森林图

RRT 的性别差异

在未调整和调整数据的荟萃分析中，女性接受 RRT的可能性低于男性。有 99,744 名参与者的8项研究报告称，与男性相比，女性未调整 RRT使用（合并 OR，0.79；95% CI，0.70-0.90；I2 = 76.2%；图 3）。有 94,818 名参与者的5项研究报告了 RRT的使用，至少根据疾病严重程度和年龄进行了调整（合并调整 OR，0.81；95% CI，0.73-0.89；I2 = 57.4%)。

图3 女性和男性肾替代治疗（RRT）的森林图

LOS的性别差异

18 项研究报告了未经调整的 ICU LOS，共有 498,796 名参与者（图 4）。ICU LOS 的汇总平均差异为 –0.24 天（95% CI，–0.37 至 –0.12 天），表明女性的 ICU LOS 平均比男性短。该分析的异质性很高（I2 = 89.9%）。3项研究（40,494 名参与者）报告了至少根据疾病严重程度和年龄调整的LOS。同样，女性的平均调整后 ICU LOS 比男性短（合并平均差异，–0.50 天；95% CI，–0.86 至 –0.14；I2 = 94.1%；H72)。两项进一步的研究报告称，女性的调整后 ICU LOS 比男性短。然而，这些不包括在汇总分析中。一项研究未提供适合合并的数据（β 系数，–0.05；p < 0.001），另一项研究仅针对入院诊断进行了调整（平均差，–0.22 天；p < 0.001）。有 57,292 名参与者的7项研究报告了医院 LOS，荟萃分析中男女之间没有显著差异（合并平均差异，0.35 天；95% CI，–0.14 至 0.85；I2 = 37.0%)。

图3 女性和男性住院时间（LOS）的森林图

灵敏度和亚组分析

预先指定的敏感性分析中，排除了在任何领域被认为存在高偏倚风险的研究。包含67,947名参与者的3项研究被纳入MV和RRT使用的敏感性分析。同样，女性接受 MV的可能性低于男性（调整后的 OR，0.89；95% CI，0.80-0.98；I2 = 84.5%）；RRT（调整后 OR，0.83；95% CI，0.76–0.92；I2 = 45.0%)。对其他结局没有进行敏感性分析，因为每个结局只有一项符合条件的研究。使用元回归以探索三种结果的异质性：MV使用、MV持续时间和ICU LOS。研究人群的平均年龄增加适度放大了MV持续时间和ICU LOS 的性别差异：与男性相比，老年人群的研究中女性的MV和ICU LOS 持续时间相对较短（两者p = 0.02）。研究人群的平均年龄与使用MV的性别差异无关（p = 0.88）。没有其他研究级变量对观察到的异质性有显著影响，包括平均疾病严重程度评分、地域、参与者人数和女性百分比（所有变量 p > 0.05)。没有足够的研究对其他结果进行元回归。

讨论

这项系统回顾和荟萃分析主要发现，女性接受MV或RRT的可能性低于男性，并且其入住 ICU的时间短于男性。在平均通气时间或医院LOS方面，男女之间没有统计学上的显著差异。在现有文献中发现了频繁的偏倚风险和显著的异质性。尽管如此，在调整数据和未调整数据的荟萃分析以及排除高偏倚风险研究的敏感性分析中是一致的。

与以往研究的关系

据我们所知，这是第一次在涵盖广泛入院诊断范围的ICU患者队列中对ICU治疗的性别差异进行系统综述。先前的系统评价研究了脓毒症，发现男性和女性之间的治疗没有差异。相比之下，对心脏骤停和晚期心力衰竭性别差异的系统评价发现，女性接受的治疗强度低于男性。在他们最近对患有心血管或神经血管疾病的 ICU患者进行的大型研究中，Todorov等人还发现女性接受 ICU治疗的可能性低于男性。治疗中的性别差异可能因 ICU 患者的诊断组而异。我们发现女性接受 ICU治疗的次数少于男性，这与其他医学专业的研究结果一致。在慢性肾病患者中，接受透析的女性少于男性。这反映了生理和社会文化因素的复杂相互作用：女性的肾功能下降比男性慢，并且更有可能拒绝透析治疗。在心血管疾病中，女性在 ST 段抬高心肌梗死或心脏骤停后接受再灌注治疗的可能性较小，接受有效药物治疗的可能性较小，例如抗血小板治疗或他汀类药物。这归因于再灌注治疗的疗效和风险的性别差异以及临床医生如何对待女性和男性的系统性差异。几项研究报告了 ICU治疗和结果中年龄和性别之间的相互作用。我们发现，与较年轻的研究人群相比，老年队列中的女性在通气和 ICU 中花费的时间相对较少。这可能部分归因于有创呼吸支持的撤出：Block 等人描述了女性与年龄增长之间的关联以及撤出有创呼吸治疗的决定。

研究结果的意义

我们发现，与男性相比，女性接受MV或RRT的可能性较小，在ICU中的时间也较短。这些干预措施开始MV、开始 RRT 或让患者出院都是由临床医生规定的。临床医生为女性开出的 ICU 治疗可能比男性少，这有几个合理的原因。

首先，临床医生可能会对入住 ICU 的较小女性队列和较大男性队列之间疾病严重程度的系统性差异做出反应。我们的研究结果表明这似乎不太可能，因为当根据疾病严重程度调整治疗时，性别差异仍然存在。此外，在报告按性别分类的疾病严重程度评分的 17 项研究中，有 15 项研究显示，女性的疾病严重程度评分与男性相似或更高。

其次，在决定是否对特定治疗进行干预时，临床医生通常参考标准化的参考项，而不是经过性别调整的参考项。这可能会促进更多干预的趋势经常出现在男性身上。例如，男性的血清尿素水平高于女性，这可能导致临床医生更频繁地为男性开RRT。然而，在其他情况下，生理参数的性别差异倾向于支持对女性进行更强化的治疗。例如，在生命的大部分时间里，女性的血压低于男性，这往往会支持更长的 ICU LOS。

再次，我们的研究结果可能反映了临床医生的隐性偏见，他们在ICU中无意识地为男性提供了比女性更强化的治疗。一项对 42项研究的系统回顾表明，医疗保健专业人员对性别和其他变量存在隐性偏见。

与普通人群类似，并且这些偏见会影响临床护理。我们审查了ICU患者的治疗，但无意识的偏见也可能影响急诊科、手术室或医院病房的“潜在ICU患者”的分类。鉴于审查中ICU人群的性别失衡（总体为 42.7% 的女性），这是一个重要的可能性。例如，Sagy等人检查了一组危重急诊科患者，发现与其他基于性别的患者和医生配对相比，由女性医生治疗的女性患者入住 ICU的可能性更低。与此相反，Larsson 等人对来自 75 个国家的 1000 多名重症监护医生进行了调查，发现假设的女性和男性患者的ICU分诊方法没有差异。因此，需要进一步的研究来调查临床医生偏倚对危重患者治疗中性别差异的可能影响。

最后，临床医生可能会对女性和男性偏好的治疗强度的差异做出反应。 McPherson 等人的一项系统回顾和荟萃分析发现，女性在入住 ICU 时比男性更容易受到生命维持治疗的限制。然而，LLST 对患者治疗偏好的了解有限。Rubio 等人发现，只有5%的LLST订单反映了高级指令；绝大多数是由医生根据患者的合并症、功能限制和/或急性疾病的预后确定的。因此，重要的是要确定女性和男性是否对 ICU的治疗有不同的偏好。

这一研究结果为未来的研究提出了一个重要问题：ICU 治疗中的性别差异是否会导致女性和男性的结果不同？相关荟萃分析发现，女性调整后ICU死亡率略高于男性，但这对敏感性分析并不可靠。在重症监护中，接受更积极的治疗并不总能带来更好的结果。例如，通常可以通过采取保守的方法来安全地避免 RRT。相反，延迟插管可能会导致吸入性肺炎和较差的总体结果。

优点和局限

这一研究有几个优势。一项强大的搜索策略确定了21项研究，参与者总数超过50万，来自4,098项可能符合条件的研究出版物。其次，只纳入了专门针对性别差异的研究，而不是简单地将性别视为混杂因素。最后，研究独立并一式两份地完成了所有筛选、偏倚风险评估和数据提取。

研究的局限性包括，大多数研究将死亡率的性别差异作为主要结果，将 ICU 治疗的性别差异作为次要结果，因此没有针对重要的混杂因素调整治疗。因此，需要进一步研究专门针对 ICU治疗中的性别差异。同时，只考虑了ICU治疗的三个领域，没有检查血管活性药物、体外循环支持或其他 ICU 治疗。最后，MV和LOS 数据的持续时间未将死亡作为竞争风险进行调整。检查 ICU死亡率性别差异的相关荟萃分析发现，女性经风险调整后的ICU死亡率高于男性（OR，1.25；95% CI，1.03-1.50）；因此，女性 ICU治疗时间较短可能部分反映了她们较早的死亡。

在此研究的大多数分析中，存在中度到高度的统计异质性。除了研究人群年龄的性别差异外，我们没有发现显著的异质性来源。尽管如此，分析中效果的方向是相当一致的。

最后，大多数符合条件的研究来自欧洲和北美，因此研究结果不一定适用于其他地方的ICU人群。探索其他地区，特别是低收入和中等收入国家ICU人群的性别差异，应该是研究的重点。

结论

这一系统回顾和荟萃分析发现，女性比男性接受的ICU治疗更少。文献中存在显著的异质性和偏倚风险，这惊人的一致模式，值得进一步研究。

述评：

这篇文章通过系统回顾和荟萃分析成人ICU的患者得出结论：“ICU患者人群中一直普遍存在性别失衡，全世界入住ICU的女性比男性少。女性接受机械通气或肾脏替代治疗的可能性低于男性，且ICU住院时间短于男性”。但由于相关研究缺乏全球数据，不能排除收治患者的医生是否存在性别偏见，相关科室在给ICU收治病人时是否存在潜意识的偏见，是否是因为ICU女性病死率高等等，仍然缺乏针对ICU治疗性别问题的专项研究，所以ICU患者人群存在性别失衡的问题值得进一步研究论证。

随着人类科技的发展，医疗中越来越多的未知领域被我们探索发现，但ICU的患者是否存在性别差异仍需进一步研究，也许可能在某个时段有差异性，另一个时段又有相反的结论都不得而知，毕竟科学也只是真理的一个渐近线，它只能无限趋近于真理，所以作为医务工作者要把握好正确的尺度。

编译：郭仁楠、吕欣炜

审校：王璐

述评：陈东

原始文献：  Modra Lucy J,Higgins Alisa M,Abeygunawardana Vihangi S,et al.Sex Differences in Treatment of Adult Intensive Care Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis.CRITICAL CARE MEDICINE.2022;50 (6)：  913-923.doi:10.1097/CCM.0000000000005469