【产麻新谭】使用纤维蛋白原浓缩物能否影响严重产后出血母体结局？

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院

分娩发生严重产后出血（Severe postpartum hemorrhage, PPH)在资源丰富国家的发生率为1% ，并且仍然是全球孕产妇死亡的主要原因。由于大量失血、凝血因子消耗和稀释以及纤溶活性增加引起低纤维蛋白原血症的凝血障碍。多个指南中推荐使用纤维蛋白原浓缩物治疗严重出血患者（例如创伤患者、出血手术患者和严重 PPH 妇女）。然而，输注纤维蛋白原浓缩物是否能最终对PPH患者的结局产生影响尚未可知。最近发表在Journal of Clinical Anesthesia杂志上的一篇文章中，来自巴黎西岱大学的Florian Deleu等人就纤维蛋白原浓缩物对严重产后出血产妇结局的影响开展了队列研究。

研究背景 

纤维蛋白原浓缩物被用于治疗严重的产后出血，然而关于其有效性的证据依然有限。此研究旨在探讨输注纤维蛋白原浓缩物与严重产后出血产妇的结局之间的关系。 

研究方法 

对基于人群的前瞻性严重急性产妇发病率的流行病学研究（EPIMOMS）数据进行二次分析，探索了法国国家专家共识（2012-2013 年，182,309 次分娩）定义的严重产妇并发症的发病率，包括所有患有严重产后出血并在活动性出血时输注红细胞的妇女。主要研究终点为产妇濒临死亡或死亡，次要研究终点为输注的红细胞单位总数。作者先后将纤维蛋白原浓缩物的输注量及输注时间作为二元变量进行了分析，并使用多变量分析和倾向评分匹配来解析潜在的适应症偏倚。 

研究结果 

在 730 名严重产后出血和输血的妇女中，313 名（42.9%）接受了纤维蛋白原浓缩物治疗，142 名患者（19.5%）符合未遂标准或死亡。多变量分析（校正 RR =1.03；95% CI，0.72-1.49；P =0.855）或倾向评分分析（RR = 0.85；95% CI，0.55–1.32；P = 0.477）表明，在接受纤维蛋白原浓缩物治疗的妇女中，与开始输血前或输血后 30 分钟内输注纤维蛋白原浓缩物相比，在开始输血 3 小时后输注纤维蛋白原浓缩物与未遂或死亡的风险更高相关（校正后 RR = 2.07；95% CI , 1.10–3.89; P = 0.024)。次要终点的结果相似。 

结论 

在活动性出血期间需要红细胞输注的严重产后出血中使用纤维蛋白原浓缩物与改善产妇结局无关。 

图1  研究人群

PPH：产后出血；RBC：红细胞；FC：纤维蛋白原浓缩物。

述评

尽管缺乏证据支持，在这项基于人群的研究中仍有43% 的严重 PPH 妇女接受了纤维蛋白原浓缩物治疗。文献强调PPH 妇女患者的纤维蛋白原水平早期下降和进展为严重 PPH 之间存在很强的关联可能是纤维蛋白原浓缩物大量使用的原因。此外，尽管推荐等级较低，最新的欧洲和法国 PPH 凝血障碍管理指南依然建议在血浆纤维蛋白原水平低的妇女中使用纤维蛋白原浓缩物。与 新鲜冰冻血浆（FFP）相比，纤维蛋白原浓缩物的即时可用性和易用性也有助于其使用。然而，临床医生似乎并未使用纤维蛋白原浓缩物来替代 FFP 输注，因为大多数接受纤维蛋白原浓缩物治疗的患者也输注了 FFP。

在这项研究中，作者发现在患有严重 PPH 的妇女中使用纤维蛋白原浓缩物与更好的母体结果无关，这表明它不能防止PPH进展为不良结局。这些结果与荷兰的一项多中心队列研究的结果一致，该研究包括 1216 名患有持续性 PPH 的妇女，结果提示早期经验性FFP 输注与不输注或延迟输注血浆相比，与产妇死亡、子宫切除术或动脉栓塞的减少无关。对外科手术和创伤患者的随机对照荟萃分析同样表明，与安慰剂或非活性对照相比，纤维蛋白原浓缩物的预防性或治疗性使用并未降低全因死亡率或术后发病率。但在这些试验中使用纤维蛋白原浓缩物时，失血和输注红细胞的发生率显著下降。值得注意的是，本文作者研究中使用的纤维蛋白原浓缩物的剂量高于一些产科临床试验所用的剂量，但仍低于最近在威尔士进行的一项全国性队列研究（2017-2018 年，61,094 次分娩）。

有三项随机对照试验探讨了纤维蛋白原浓缩物与安慰剂在 PPH 治疗中的疗效。包括 244 名患者的 FIB-PPH 试验发现，早期使用纤维蛋白原浓缩物不会减少失血、输血需求或对侵入性止血手术的需求。包括 437 名早期 PPH 患者的 FIDEL 试验证实了这些结果。包括 55 名出血妇女的 OBS2 试验发现，使用浓缩纤维蛋白原没有显著的治疗效果。然而，这三项试验包括的纤维蛋白原水平 <2 g.l-1 的妇女数量较少（分别占研究人群的 2.2%、1.1% 和 12.7%）。这些结果表明，给予纤维蛋白原浓缩物并不能改善没有凝血障碍的非严重 PPH 的产妇结局。尽管如此，在 OBS2 试验中纤维蛋白原水平 <2 g.l-1 的妇女亚组中，与安慰剂组相比，接受纤维蛋白原浓缩物治疗的患者失血更少，输血需求也更低。此外，这三项研究还表明，最初接受纤维蛋白原浓缩物治疗的继发于重度 PPH（纤维蛋白原水平 <2 g.l-1）的凝血障碍患者的输血需求显著低于接受 FFP 或冷沉淀输注的妇女。总之，在目前的研究中，33% 的重度 PPH 患者纤维蛋白原水平很低 <2 g.l-1，在接受纤维蛋白原浓缩物治疗的妇女中，34% 的妇女在给药前纤维蛋白原水平 <2 g.l-1，研究未提示输注纤维蛋白原浓缩物与严重 PPH 的发病率和死亡率存在关联。

作者还发现，与输红细胞之前或输注后30分钟内相比，输注红细胞后 3 小时以上再给予浓缩纤维蛋白原与孕产妇濒临死亡或死亡的风险更高以及输血需求增加有关。因为作者调整了 PPH 的初始治疗时间（包括三小时内输注的 新鲜冰冻血浆 量），因此这些关联不太可能是由于整体治疗延迟引起的。也不太可能用适应症偏差来解释，因为在这种情况下，应该可以观察到早期纤维蛋白原浓缩物输注与更差的母体结局之间存在正相关关系。作者推测，这种关联可能是由于仅使用纤维蛋白原浓缩物作为挽救治疗的患者的PPH病程延长从而导致差的产妇结局。因此，延迟给予浓缩纤维蛋白原与产妇发病率和死亡率之间的因果关系仍然不确定，特别是当只关注少数孕妇时。同样，两项评估在 PPH 中使用氨甲环酸的安慰剂对照试验（WOMAN试验）和创伤性出血试验（CRASH-2 试验），以及患者个体水平数据的荟萃分析均表明，氨甲环酸可以降低整体出血死亡的风险，特别是在出血后3小时内使用时。然而，纤溶亢进和纤维蛋白原水平降低都发生在严重 PPH 的早期阶段，在早期加以纠正时可能更容易逆转严重产后出血的病情。床旁血栓弹力图监测越来越多地用于快速诊断凝血性疾病并指导使用纤维蛋白原浓缩物的使用，而不是在没有客观诊断的情况下经验性给药。这可能是关于使用纤维蛋白原浓缩物进一步的研究领域。

总之，这项研究对伴有活动性出血需要输血的严重产后出血妇女使用纤维蛋白原浓缩物的有效性提出了质疑。正如目前在常规实践中使用的那样，纤维蛋白原浓缩物输注似乎与这些严重产妇并发症的减少无关。未来需要以床旁血栓弹力图为指导，进一步评估患有凝血疾病的产后出血妇女能否从纤维蛋白原浓缩物输注中获得潜在的益处。

唐倩倩 编译

徐子锋 审校

参考文献：1.Florian D, Catherine DT, Coralie CD, Aurélien S, Marie-Pierre B, EPIMOMS study Group, Fibrinogen concentrate and maternal outcomes in severe postpartum hemorrhage: A population-based cohort study with a propensity score-matched analysis. J Clin Anesth 2022; 81:110874.

2.GBD. 2015 Maternal Mortality Collaborators. Global, regional, and national levels of maternal mortality, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016;388:1775–812.

3.WOMAN Trial Collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2017;389:2105–16.

4.Shakur H, Roberts I, Bautista R, Caballero J, Coats T, et al., CRASH-2 Trial Collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010;376:23–32.

5.Gayet-Ageron A, Prieto-Merino D, Ker K, Shakur H, Ageron F-X, Roberts I, et al. Effect of treatment delay on the effectiveness and safety of antifibrinolytics in acute severe haemorrhage: a meta-analysis of individual patient-level data from 40138 bleeding patients. Lancet 2018;391:125–32.        

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