大咖荟客室 | 杨清明教授：用创新思维不断完善HL和PMBCL临床实践

复发/难治性（R/R）淋巴瘤治疗一直是临床难点，抗体药物偶联物（ADC）、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等新型治疗手段持续带来新的希望，各种联合方案的创新探索提供了更多有效选择。

本期我们特别采访中国人民解放军总医院生物治疗科杨清明教授，聚焦霍奇金淋巴瘤（HL）和原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）治疗，结合领域发展和团队研究成果，为大家梳理和解读相关进展，指导临床实践。

从化疗到靶向免疫，

HL治疗手段不断拓宽

新药蓬勃发展，预后显著改善

HL是淋巴瘤的两大亚类之一，可分为结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）和经典型（cHL），其中cHL患者约占90％。我国HL患者发病年龄较早，中位30岁左右。

近年来，随着肿瘤诊断技术与治疗手段的高速发展，HL诊治也取得了长足进步，中国学者的高水平原创性研究成果不断涌现，频频亮相国际学术大会、发表于全球权威期刊，获得国际同行认可。进口新药的引进、中国原研新药的上市，使HL患者生存期和生活质量都得到显著提升。

初治HL：以分层治疗为原则，ABVD化疗是基础

国内PET-CT检查的普及很大程度上提升了HL临床分期准确率，基于肿瘤累及部位和程度的准确检出能够更精准地指导个体化治疗策略的制订，同时还可用于疗效评估、判断病灶缓解程度和代谢活性，及时指导治疗方案调整，改善远期预后。

初治HL需依据分期（Ⅰ~Ⅱ期和Ⅲ~Ⅳ期）及预后评估进行分层治疗。ABVD化疗是初治HL的基础方案，一般在2个周期ABVD化疗后进行疗效评估和预后预测，根据PET-CT阴性或阳性决定后续化疗强度、周期以及放疗剂量。

美国国立综合癌症网络（NCCN）指南甚至将2个周期ABVD化疗后PET-CT评估未达缓解者，病灶穿刺结果为阳性，即定义为难治性病例，从而及时调整治疗方案，研究结果显示这样做的确有助于改善预后。

而在国内临床实践中，一般认为如果4个周期ABVD化疗后仍未达缓解，才属于难治性病例，进而调整治疗方案，增加治疗强度，如更换为BEACOPP方案化疗。

R/R HL：传统化疗缓解率有限，既往缺乏有效方案

如果初治时存在病灶大肿块、大负荷、分布广泛、合并结外侵犯、年龄≥60岁等临床特征，则提示预后不良，容易进展为R/R疾病。欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）和NCCN都有相应的预后评估体系。

对于R/R HL，早年治疗选择有限，主要参照非霍奇金淋巴瘤（NHL）二线治疗方案，包括DHAP、EPOCH、DICE、GDP方案等，但疗效有限，完全缓解（CR）率不超过50%；达到CR或部分缓解（PR）的患者，可以进行自体造血干细胞移植（ASCT），但如果不符合移植条件，则几乎没有其他治疗办法。

靶向免疫持续破局，HL治疗迈入新时代

CD30是HL治疗的关键靶点。靶向CD30的ADC维布妥昔单抗的问世，率先打破了R/R HL的治疗困局。美国食品和药物管理局（FDA）及我国国家药品监督管理局（NMPA）分别于2011年和2020年批准了维布妥昔单抗治疗CD30阳性用于R/R HL的适应证。

此外，PD-1单抗的问世进一步改变了R/R HL治疗格局，目前已有多个PD-1单抗获得指南推荐、获批相应适应证，包括多个我国生产的药物，可及性明显提高。

而CAR-T疗法的兴起也为血液系统肿瘤治疗带来了新的突破，包括淋巴瘤在内。本团队早在2017年就率先探索了CD30 CAR-T在R/R HL治疗的应用，研究成果发表于国际著名期刊Clinical Cancer Research [Wang CM, et al. Clin Cancer Res,2017,23(5):1156-1166.]。总体而言，靶向和免疫药物的治疗大幅提升了R/R HL疗效水平。

源于实践的创新探索：MODP方案为R/R cHL治疗提供有效选择

本团队在早年实践中偶然发现脂质体多柔比星、氮芥对R/R HL都有很好的疗效、且毒副作用较小，于是将它们联合VP这一淋巴瘤治疗的基础方案，组成MODP方案，2010年开始尝试，探索出了改良的用药方案以减小不良反应，在很多患者中都收获了惊喜疗效，且在业内同道中广泛传播。

积累了一定病例数和随访时间以后，我们进行了回顾性统计分析，研究数据在2021年美国临床肿瘤学会年会（2021 ASCO）中以摘要形式展示（e19516）。

研究共纳入了2014-2019年间收治的符合入排标准的82例R/R cHL患者，中位经治二线（1~7）、其中46.3%的患者经治≥三线，经治化疗中位周期数为9（3~31），23.2%的患者接受过ASCT，37.8%的患者使用过PD-1单抗，部分患者还用过CD30单抗，整体基线情况差。

结果显示，MODP方案治疗的客观缓解率（ORR）达87.8%，CR率达48.8%，且无论经治化疗线数和周期数、无论是否移植和使用过抗PD-1治疗，均一致获益。全组人群的中位无进展生存（PFS）为32.8个月，其中CR患者中位PFS达43.8个月，经治＜三线者截至统计时PFS尚未达到，生存获益尤为显著。

最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）及≥3级TRAEs均为骨髓抑制和肺部感染，总体可控制可管理。由此该研究证实，MODP方案为多线经治的R/R cHL患者提供了有效的治疗选择。

此外，本团队还发现，MODP方案对R/R NHL也有很好的疗效，包括滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）及其他少见的NHL亚型。

勇于革新，免疫联合化疗大幅提升

R/R PMBCL治疗疗效

PMBCL属于DLBCL的特殊亚型，但其基因表达谱、细胞起源与DLBCL不同，而与cHL更为相似。免疫表型方面，PMBCL既与DLBCL有共同之处——表达CD20，也有cHL的特征——表达CD30、通常高表达PD-L1。

R/R PMBCL患者病情进展快、症状重，尽管部分化疗方案（如GVD方案）对部分患者有效，但缓解持续时间不长；早年我们使用PD-1单抗单药治疗也是如此。由此，我们设想GVD方案与PD-1单抗两者联合是否能够优势互补、提高有效率、延长缓解持续时间，进而改善总生存。

尽管这一方案目前已被公认，但当年起步探索时尚属空白。本团队随后的前瞻性Ⅱ期临床研究也证实了这一联合方案的价值，研究报告全文于2020年发表在Clinical Cancer Research [Qian Mei, et al. Clin Cancer Res,2020,26(17):4521-4530.]。

该研究共分析了27例符合入排标准的R/R PMBCL患者数据，GVD+卡瑞利珠单抗治疗的ORR达74%，CR率达56%（这一CR率水平也大幅超越了国外学者同期开展的CD30单抗联合PD-1单抗治疗的研究数据，且后者费用高昂）；患者CR后序贯放疗，部分患者还达到了治愈、部分实现长期生存，R/R病例甚至达到了初治病例的疗效水平；中位随访24.8个月时，全组人群中位总生存（OS）尚未达到，12个月、24个月OS率均高达82%。

这篇文章发表以后，被业内同道广泛引用；GVD+卡瑞利珠单抗也已成为中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐的标准方案。随着该方案的广泛应用，众多患者从中获得了有效救治。

创新源于临床需求，成于日新月异

并非所有的医学创新都是前无古人的宏大叙事，一处治疗方案的改良、几个治疗手段的联合等都是创新路上的不断尝试。正如我们在实践中所坚持的那样，只要秉持至臻至善、躬行践履的精神，研究成果切实惠及了患者生命，就是作为医者意义非凡的事情。

专家介绍

杨清明

中国人民解放军总医院

·中国人民解放军总医院生物治疗科主任医师

·中国研究型医院学会生物治疗委员会常委

·中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

·全军血液专业委员会委员

·中华免疫学会高级会员

·担任人民军医杂志、解放军医学杂志审稿专家

·国内外杂志发表各种论文40余篇，参编专著2部

·获得军队和国家科研项目多项

·获得三项军队医疗成果奖

编辑 | 赵薇

审核 | 杨清明

排版 | Cécilia