达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性胶质瘤Ⅱ

简 介

胶质瘤是最常见的脑原发肿瘤，在美国胶质瘤年发病率为6/10万。胶质瘤的治疗取决于组织学分级，包括最大范围安全切除，放疗以及联合（或不联合）以替莫唑胺或洛莫司汀为基础的化疗。对于复发胶质母细胞瘤，替莫唑胺的有效率仅为5%~8%，贝伐单抗也不能改善患者生存。对于2级和3级IDH突变型肿瘤，可更多地从放疗和化疗中获益。对于IDH野生型和局限性低级别胶质瘤（如节细胞胶质瘤和多形性黄色星形细胞瘤），化疗效果有限，进展后有向高级别肿瘤转化的风险，预后较差。但目前治疗选择较少，近年来尚无突破性的治疗进展。

约有5%~15%的低级别胶质瘤中存在BRAF V600突变，该突变可持续性激活MAPK通路。该突变在不同瘤种中出现的比例为：多形性黄色星形细胞瘤（60%~80%），节细胞胶质瘤（20%~70%），毛细胞星形细胞瘤（10%）。而胶质母细胞瘤中存在该突变的比例仅为3%。BRAF V600E突变常常与IDH突变互斥，在成人胶质瘤患者中的预后意义尚不明确。

BRAF抑制剂达拉非尼已在BRAF V600突变阳性的儿童低级别和高级别胶质瘤中显示出治疗效果。联合应用达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼可双重抑制MAPK通路，在BRAF V600突变型黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌中取得了良好的疗效，并减少了皮肤毒性反应。另有研究表明，单一抑制BRAF可能导致获得性耐药。一项多中心、开放标签、2期篮式研究利用达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性的罕见肿瘤患者，该研究的一项中期分析于2022年发表于Lancet Oncology。

研究方法

1、研究设计和入组患者

本研究共纳入9种恶性肿瘤，其中包括WHO Ⅰ-Ⅱ级胶质瘤（队列5）和WHO Ⅲ-Ⅳ级胶质瘤（队列6）。患者年龄为18岁或以上，ECOG评分为0-2分。该研究纳入的胶质瘤患者需经组织病理学证实复发或进展，并根据2007 版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准进行分类。在高级别胶质瘤队列中，患者在基线时必须有可测量的病灶，并接受过放疗和一线化疗（或同步放化疗）。低级别胶质瘤队列中，基线时患者必须有可测量的不强化病灶（毛细胞星形细胞瘤除外）。WHO Ⅰ级肿瘤患者必须存在临床症状，且经中心评估适合入组。Ⅱ级肿瘤患者必须不符合化疗条件。允许患者在当地机构进行BRAF突变检测，如无条件，则由中心进行检测。

2、研究方法

患者口服达拉非尼150mg bid和曲美替尼2mg qd，直至出现不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。若不能耐受规定剂量，允许进行剂量调整或暂停用药。入组前35天内应进行基线MRI检查，在用药前48周内每2月接受MRI检查以评价疗效，后续每3月接受一次直至疾病进展。实验室检查包括血生化和血常规检查、糖化血红蛋白测定、凝血象以及尿常规检查。其中血常规、血生化和尿常规每月一次，糖化血红蛋白每三月一次。安全性评估采用CTCAE 4.0版本。自研究开始至结束后30天内进行不良事件的监测。

3、疗效评价

主要研究终点是客观反应率，通过RANO标准进行中心评估。高级别胶质瘤的客观反应定义为CR+PR，低级别胶质瘤的客观反应定义为CR+PR+MR。次要研究终点为无进展生存期、反应持续时间、总生存期和安全性。无进展生存期定义为第一次用药与疾病进展或因任何原因死亡的最先者的时间间隔。反应持续时间定义为首次起效（经再次影像学检查确认前）至疾病进展或因任何原因死亡的时间（以最先者为准）。基线时肿瘤样本的分子特征为探索性研究终点。

研究结果

1、基线特征

自2014年4月17日至2018年7月25日，9个队列中的8个队列共入组了206名存在BRAF V600E突变阳性肿瘤的患者（队列4：生殖细胞肿瘤未入组患者）。截至2020年9月14日，共入组45名高级别胶质瘤患者和13名低级别胶质瘤患者。没有患者因方案违背而被排除。

在高级别胶质瘤队列中，45名ITT（意向治疗人群）患者的中位年龄42岁（18-72岁），自确诊至入组的中位时间为1.4年。其中胶质母细胞瘤31例（69%），间变性星形细胞瘤5例，间变性多形性黄色星形细胞瘤5例。间变性节细胞胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤、未分化胶质瘤各1例。44名患者（98%）既往接受放疗。42名患者（93%）既往接受手术切除肿瘤，3名患者接受组织活检。42名患者（93%）既往接受过化疗，其中28例（62%）接受过两种或以上方案化疗。数据截止时，6名患者（13%）继续接受治疗，4名患者（9%）在随访中，26名患者（58%）死于肿瘤进展，9名患者（20%）退出研究。患者平均随访12.7月，达拉非尼平均用药时间14.9月，曲美替尼14.2月。

在低级别胶质瘤队列中，13名ITT患者的中位年龄33岁（18-58岁），自确诊至入组的中位时间为6.9年。其中节细胞胶质瘤4例，弥漫性星形细胞瘤2例，多形性黄色星形细胞瘤2例，脉络丛乳头状瘤、神经节细胞或神经节胶质瘤、局限性星形细胞瘤（WHO Ⅱ级）、毛细胞星形细胞瘤、高分化星形细胞瘤各1例。所有患者既往接受过手术，8名患者（62%）既往接受过放疗，5名患者（38%）既往接受过化疗，2名患者（15%）接受过贝伐单抗治疗。数据截止时，5名患者（38%）继续接受治疗，1名患者在随访中，4名患者死于肿瘤进展，3名患者撤回知情同意。患者平均随访32.2月，达拉非尼平均用药时间27.3月，曲美替尼26.7月。

图示：高级别胶质瘤患者的无进展生存期PFS和总生存期OS，以及低级别胶质瘤患者的PFS和OS

2、治疗效果

在高级别胶质瘤队列中，15名患者（33%）达到客观缓解，其中CR 3例，PR 12例。根据独立的影像学复核，14例患者达到客观缓解，其中CR 3例，PR 11例。另有6名患者无法评估。中位反应持续时间为13.6月（4.6-43.4月），中位无进展生存时间3.8月（1.8-92月95%CI），总生存时间17.6月（9.5-45.2月）。独立影像学复核显示中位无进展生存期为4.5月。18名患者（40%）在本研究后继续接受抗肿瘤治疗，其中放疗9例（20%），小分子靶向治疗7例（16%），手术7例（16%）。在低级别胶质瘤队列中，9名患者经研究者和独立影像学复核达到客观缓解，其中CR 1例，PR 6例，MR2例。另有2名患者无法评估。独立影像学复核显示中位反应持续时间为27.5月（3.8-39.5月 95%CI），未达到中位无进展生存率和总生存率。中位无进展生存期为14月，4名患者接受在本研究后继续接受抗肿瘤治疗，所有患者都接受了放疗。

表4：不良反应与安全性

3、安全性

总体而言，在58名患者中有54名（93%）出现不良事件，21名(47%)在高级别胶质瘤队列中，8名(61%)在低级别胶质瘤队列中（表4）。两组患者中最常见的不良反应是疲劳（29例，50%），头痛（25例，43%），恶心（29例，34%）和发热（19例，33%）。共有31名患者出现3-4级不良事件，包括疲劳（5例，9%），中性粒细胞减少（5例，9%），头痛（3例，5%）。共有22名（38%）患者降低用药剂量，24名（41%）患者暂停用药，5名（9%）患者永久停药（包括3名高级别胶质瘤患者，2名低级别胶质瘤患者）。在高级别胶质瘤队列中，共有26名患者在统计截止时死亡，其中23名患者死于疾病进展，1名患者死于脑卒中（最后一次用药后72天），另2名患者死因不明。在低级别胶质瘤队列中，4名患者死于疾病进展。

图示患者的疗效和持续时间（深绿色：完全缓解；浅绿色：部分缓解；浅蓝色：微小缓解；深蓝色：疾病稳定；黄色：疾病进展）

4、分子生物学研究

共有23例患者（包括19例高级别胶质瘤和4例低级别胶质瘤）在基线时可获取组织样本，并进行二代测序分析（共570个基因）。进行或未进行测序分析的患者临床特征相似（除3级胶质瘤外）。肿瘤的突变负荷较低（突变数量＜6个/Mb）。在高级别胶质瘤中，最常见的基因突变是PTEN、ATRX和CREBBP突变（3-4名患者）。在10例患者中存在拷贝数改变，包括EGFR扩增2例（均出现疾病进展），和5例MTAP或CDKN2A/B缺失。在低级别胶质瘤中，有2名患者存在拷贝数改变，未出现CDKN2A/B缺失。在二代测序中，未发现IDH1/2突变。但在当地进行检测的37名患者中，29例高级别胶质瘤有3例存在IDH1突变（间变少突胶质细胞瘤1例，间变星形细胞瘤1例，胶质母细胞瘤1例），8例低级别胶质瘤中有1例存在IDH1突变。未发现IDH2突变。但上述4例患者没有足够的组织学样本进行二代测序。所有胶质母细胞瘤患者（共28例）中仅有上述的1例存在IDH1突变，该患者治疗无效。

讨 论

本项Ⅱ期临床研究中，达拉非尼联合曲美替尼对复发或进展的BRAF V600E突变的高级别/低级别胶质瘤产生了持久而有意义的疗效。高级别胶质瘤的客观缓解率达33%，低级别胶质瘤的客观缓解率达69%。另一种BRAF V600E抑制剂维莫非尼对高级别弥漫性胶质瘤的客观缓解率为9%，对多形性黄色星形细胞瘤的客观缓解率为43%。本研究的客观缓解率高于维莫非尼单药，提示双重抑制MAPK通路的优势。无论是高级别还是低级别肿瘤，治疗后患者的总生存得到了改善。

本研究中纳入的高级别胶质瘤多数为胶质母细胞瘤（69%）。胶质母细胞瘤具有多种耐药机制，治疗困难。对于复发的高级别胶质瘤，化疗有效率很少超过5%。肿瘤复发后的挽救治疗无进展生存期不足3月。虽然贝伐单抗已被批准用于治疗复发的胶质母细胞瘤，但3期临床研究未能显著改善患者的总体生存。其他靶向治疗或免疫疗法目前也未能改善患者生存。本研究中，高级别胶质瘤的中位总生存期达到17.6月，胶质母细胞瘤13.7月。值得注意的是，胶质母细胞瘤的中位无进展生存期仅为2.8月，显著低于中位总生存期（13.7月）。目前尚不能确定患者后续接受的治疗对总生存期的影响。有3名患者后续应用贝伐单抗，另各有1名患者使用洛莫司汀、Lambrolizumab和实验药物。另外，一些高级别胶质瘤患者后续再次接受了达拉非尼联合曲美替尼的治疗，这可能部分解释患者生存期延长的的原因。虽然疾病进展，继续应用BRAF抑制剂也可能使患者获益。

由于本研究开始于2014年，故采取2007年的中枢神经系统肿瘤分类标准。2016年更新的WHO中枢神经系统肿瘤分类（第四版）将IDH突变作为胶质瘤分类的重要指标。既往研究显示，约80%的II级和III级胶质瘤中存在IDH突变，但IDH突变和BRAF V600E突变共存是十分罕见的。本研究中，仅有4名患者存在IDH突变，且未经中心二代测序证实。2021年更新的WHO中枢神经系统肿瘤分类（第五版）进一步修改了成人弥漫性胶质瘤的分类，删除IDH突变型胶质母细胞瘤，仅保留IDH野生型胶质母细胞瘤。本研究中，仅有1例胶质母细胞瘤存在IDH突变，因此最新的肿瘤分类基本不影响本研究的结果。

达拉非尼和曲美替尼联合应用的耐受性良好，减量和停药的发生率在临床上是可以接受的。发热与药物相关，并未导致治疗的中断。但长期用药造成的不良反应和生活质量的下降仍然值得关注，特别是低级别胶质瘤患者。因此未来的研究应纳入生活质量的评估。本研究的结果支持进一步研究达拉非尼联合曲美替尼对新诊断BRAF V600E突变型胶质瘤的疗效，并为复发或进展肿瘤患者提供新的治疗选择，特别是胶质母细胞瘤患者。包含BRAF V600E突变状态的分子检测是至关重要的，建议在胶质瘤患者中常规开展这项检测。

参考资料：Patrick Y Wen et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV⁶⁰⁰E-mutant low-grade and high-grade glioma (ROAR): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2, basket trial. Lancet Oncology. 2022. Vol 23.

敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。

编 译：赵 赤

审 校：张俊平

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