ICU感染性休克患者限制性液体复苏

背景

静脉输液被推荐用于脓毒性休克患者的治疗，但较高的液体量与重症病房 (ICU) 患者继发损伤有关。

方法

在这项国际随机试验中，我们将 ICU 中接受至少 1 升静脉输液的感染性休克患者分配接受限制性静脉输液或标准静脉输液治疗；如果休克发生在筛选前 12 小时内，则纳入患者。主要结局是随机分组后 90 天内因任何原因死亡。

结果

我们招募了 1554 名患者；770 人被分配到限制性液体组，784 人被分配到标准液体组。1545 名患者 (99.4%) 的主要结果数据可用。在 ICU 中，限制性输液组接受的静脉输液中位数为 1798 ml（四分位距，500 至 4366）；标准液组接受的中位数为 3811ml（四分位距，1861 至 6762）。90 天时，限制性液体组 764 名患者中有 323 名（42.3%）死亡，而标准液体组 781 名患者中有 329 名（42.1%）死亡（调整后的绝对差异，0.1 个百分点；95 % 置信区间 [CI]，-4.7 至 4.9；P=0.96）。在 ICU 中，限制性液体组的 751 名患者中有 221 名（29.4%）和 772 名患者中的 238 名（30. 8%）在标准液组（调整后的绝对差异，-1.7 个百分点；99% CI，-7.7 至 4.3）。在随机分组后 90 天，两组在没有生命支持的情况下存活的天数以及存活和出院的天数相似。

结论

在 ICU 感染性休克的成年患者中，与标准静脉输液治疗相比，静脉输液限制并未导致 90 天的死亡人数减少。（由诺和诺德基金会等资助；CLASSIC ClinicalTrials.gov 编号)

感染性休克是世界范围内的主要死亡原因，需要改进。给予静脉输液以改善这些患者的循环，Surviving Sepsis Campaign 指南建议初始固定容量为 30 ml/kg 体重，尽管该证据的确定性水平较低。由于证据不足，目前尚无关于在采取初步复苏措施后仍有低灌注迹象的患者使用限制性或宽松性输液策略建议。在观察性研究和涉及脓毒症和感染性休克患者的随机试验中，使用大量静脉输液与危害相关。这些患者的不良反应包括肾损伤恶化、呼吸衰竭、和更高的死亡风险。然而，最近一项对随机试验的荟萃分析的系统评价表明，与脓毒症成人相比，静脉输液量较低与静脉输液量较高相比，证据的数量和质量都非常低。我们开展了重症监护室感染性休克液体治疗的保守与自由方法 (CLASSIC) 试验，以评估限制静脉输液对重症医学科 (ICU) 感染性休克成人患者死亡率和重要结局影响。

方法

试验设计和监督

CLASSIC 是一项国际性、分层、平行组、开放标签、随机临床试验。在每个地点获得正式批准后，患者于 2018 年 11 月 27 日至 2021 年 11 月 16 日期间在丹麦、挪威、瑞典、瑞士、意大利、捷克共和国、英国和比利时的 31 个 ICU 中接受了筛查和随机分组。我们根据国家规定获得了患者或其法定代理人的书面知情同意。在大多数研究中心，登记被允许作为紧急程序（例如，征得独立于试验的医生的同意，随后获得患者和患者亲属的同意继续参与）。如果撤回参与同意，则停止试验干预，该试验由诺和诺德基金会资助，该基金会在试验的设计或实施或结果的分析或报告中没有任何作用。试验进行和患者安全由哥本哈根重症监护研究合作组织和一个独立的数据和安全监测委员会监督。在对 10% 和 30% 的总登记人群（155 和 466 名患者）进行了 30 天随访时，在进行中期分析时评估了方案依从性。对 777 名患者（占总登记人口的 50%）进行了 90 天的随访，还评估了安全性。根据国际协调委员会的良好临床实践指南，由外部监测器在现场监测试验数据，并由协调中心的工作人员集中监测。所有作者保证数据的准确性和完整性以及方案忠实度。协议）设计了试验，撰写了手稿的早期草稿，并做出了投稿发表的决定。

评估、随机化和随访。

我们筛查了 18 岁或以上在 ICU 中的感染性休克患者，其中14 名被定义为疑似或确诊感染，血浆乳酸水平为 2 mmol/L（18 mg/dL）或更高，接受持续输注血管加压药或正性肌力药物，并在筛选前 24 小时内接受至少 1 升静脉输液。如果休克发生在筛选前 12 小时内，则纳入13名患者。鼓励试验地点系统地筛选所有符合纳入标准的患者。

随机化

我们使用计算机生成的集中分配序列进行随机化，该序列根据试验地点以及是否存在转移性或血液系统癌症分层。符合条件的患者按 1:1 的比例随机分配，以 6 或 8 人为一组，接受限制性静脉输液治疗或标准静脉输液治疗。治疗组分配并未对患者、临床医生或研究人员隐藏，但在数据和安全监测委员会、试验统计学家以及管理委员会成员起草第一版摘要时。

干预措施

入组患者在入住 ICU 期间接受了限制性静脉输液治疗或标准静脉输液治疗。在限制性输液组中，只能在以下四种情况中的任何一种情况下给予静脉输液。首先，如果患者有严重的低灌注，则可以给予静脉输液，这被定义为根据临床情况测量的血浆乳酸值至少为 4 mmol/L（36 mg/dL），尽管平均动脉压低于 50 mmHg输注血管升压药或正性肌力药物，在膝盖骨边缘出现斑点（斑点评分>2，范围为 0 至 5，分数越高表明斑点面积越大），或在随机分组后的前 2 小时内，尿量低于每小时每公斤体重 0.1ml；如果满足这些标准中的任何一个，则可以静脉250 至 500 ml 等渗晶体液（盐水或缓冲溶液）。其次，可以给患者静脉输液以替代记录在案的体液流失（例如，胃肠道或引流管流失）。第三，可以给患者静脉输液以纠正脱水或电解质缺乏，因为肠内途径是禁忌的。或者第四，可以给患者静脉输液，以确保每日总液体摄入量为 1 升，包括含药物和营养的液体，因为肠内途径是禁忌的。标准液体组患者应接受的静脉输液量没有上限。可以在以下三种情况中的任何一种情况下给予静脉输液。首先，只要患者的血流动力学因素有所改善，就应该给予静脉输液，如 2016 年拯救脓毒症运动指南中所述。其次，应给予患者补液以补充预期或观察到的损失或纠正脱水或电解质紊乱。或者第三，如果 ICU 有推荐的方案，则应为患者提供维持液。两组均允许使用肠内和口服液体、营养（肠内或肠外）以及用作给药介质的液体。该方案包括对两个干预组患者给予液体类型的建议（即，等渗晶体液用于循环障碍和丢失，白蛋白仅在通过腹腔穿刺术清除大量腹水时）和伴随的脓毒症干预措施休克（即相关的抗生素药物和感染源控制，去甲肾上腺素作为血管加压剂 )。患者从随机分组开始接受指定的干预，直到他们从 ICU 出院，最长持续 90 天。如果患者在 90 天内再次入住参与试验的 ICU，则恢复分配的静脉输液干预。所有其他干预措施，包括利尿剂使用，临床医生自行决定。

结果测量

主要结局是随机分组后 90 天内死亡。次要结局是在 ICU 中发生一种或多种严重不良事件（脑、心脏、肠道或肢体缺血事件）或新发严重急性肾损伤（定义为改良肾脏疾病）的患者数量：全球结局 (KDIGO) 分期为 3，范围从 1 到 3，分期越高表示肾损伤越严重，并且使用修改后的分类，因为可能无法从所有患者中获得尿量数据；ICU 中对静脉注射晶体液有一种或多种严重不良反应的患者数量；在第 90 天没有生命支持（即循环支持、有创机械通气或肾脏替代疗法）的存活天数；以及在第 90 天存活和出院的天数。关于结果测量的数据由试验调查人员或其代表从患者病历中获得。来自患者医疗记录或行政登记的数据用于确定 90 天死亡率，如有需要，可联系患者或亲属获取信息。我们还根据随机分组前 24 小时内的年龄、合并症和急性疾病标志物计算了重症监护病房的简化死亡率评分；该量表的分数范围从 0 到 42。

统计分析

我们估计该试验需要 1554 名患者有 80% 的功效来显示 90 天死亡率的组间绝对差异为 7 个百分点，对应于 15% 的相对风险降低或双侧 α 0.05 水平，假设基线 90 天死亡率为 45%。统计分析是根据公布的统计分析计划进行的，并由三位不知道分组分配的合著者进行了一些修改。我们在意向治疗人群中进行了初步分析，该人群定义为接受随机分组的所有患者，但由于不同意使用任何数据而在随机分组后被排除的 5 名患者除外。我们排除了符合方案人群中存在一项或多项重大方案违规的患者。补充附录中提供了更多信息。在主要分析中，我们使用针对意向治疗人群的分层变量（试验地点以及是否存在血液学或转移性癌症）调整了二元逻辑回归分析来比较两组的数据。具有 95% 置信区间的相对风险是在逻辑回归的基础上使用 G 计算计算的（即，具有对数和恒等链接的广义线性模型不收敛）。我们还比较了针对分层变量调整的主要结果、重症病房的简化死亡率评分、感染病灶（其他病灶与尿路感染）和全身性糖皮质激素的使用。我们进一步比较了符合方案人群和预先指定的亚组中的主要结果，这些亚组在基线时根据呼吸支持的使用、是否存在急性肾损伤、血浆乳酸水平为 4 mmol/L 或更高、患者身体体重为 76 公斤或更高，以及在随机分组前 24 小时内是否曾以每公斤体重 30ml或更多的量静脉输液。在次要分析中，我们比较了意向治疗人群的逻辑回归分析中的所有二分类结果，这些结果已针对分层变量进行了调整。我们还对二元结果测量进行了未经调整的 Fisher 精确检验。使用 van Elteren 检验（仅针对现场进行了调整）分析了 90 天时没有生命支持的存活天数和 90 天的存活天数和出院天数，因为未满足泊松或负二项分布的假设。没有对缺失数据进行插补，因为所有结果的缺失数据百分比均低于 5%。主要结局的双侧 P 值小于 0.05 表示统计学显著性，相应的 95% 置信区间；小于 0.01 的 P 值被认为表明亚组分析和次要结果具有统计学意义，由于多重检验，具有相应的 99% 置信区间。我们使用 SAS Enterprise Guide 7.1 版（SAS Institute）和 R 软件 4.1.2 版（R Foundation for Statistical Computing）进行。

基线患者的特征。

我们获得了 1554 名患者中 1545 名（99.4%）的 90 天生命状态：限制性液体组共有 764 名患者，标准液体组共有 781 名患者（图 1）。两组患者基线时的特征总体平衡良好（表1）。试验患者代表参与的 ICU 患者，但可能有肺部感染的试验患者较少。在为期 90 天的试验期间，两个干预组的患者在随机分组后在 ICU 中停留的时间中位数为 5 天（四分位距，限制性液体组 3 至 9 天，标准液体组 3 至 10 天)； 限制性补液组 770 名患者中的 80 名（10.4%）和标准补液组 784 名患者中的 51 名（6.5%） ICU 中停止静脉输液方案（表 2）。

两干预组在 ICU 中的累积液体量和平衡。

在为期 90 天的试验期间，ICU 静脉输液的中位累积量（不包括药物和营养液）在限制性输液组为 1798ml，在标准输液组为 3811ml（表 2，和图S1和S2）。ICU 中给予的所有液体的中位累积体积在限制性液体组为 10,433 ml，在标准液体组为 12,747 ml（表 2和表 3）。限制性液体组的中位累积液体平衡为 1645 ml，标准液体组为 2368 ml。限制性液体组有 162 名患者（21.5%）和标准液体组有 101 名患者（13.0%）违反了静脉输液方案（表 4）。

90 天时的总体存活率和死亡绝对差异。

随机分组后 90 天，限制性液体组 764 名患者中有 323 名（42.3%）死亡，标准液体组 781 名患者中有 329 名（42.1%）死亡（调整后的绝对差异，0.1 个百分点；95%置信区间 [CI]，–4.7 至 4.9；P=0.96）（表 3和图 2）。敏感性分析结果与基线风险因素调整后的主要分析结果一致；结果也与符合方案分析的结果一致（表5）。在预定义的亚组分析中，干预对 90 天死亡率的影响没有显著的异质性（图 2）。在随机分组后 90 天，限制性液体组 751 名患者中的 221 名（29.4%）和标准液体组 772 名患者中的 238 名（30.8%）发生了一种或多种严重不良事件（调整绝对差，- 1.7 个百分点；99% CI，-7.7 至 4.3）（表 3）。静脉注射晶体液后，限制性液体组 755 名患者中有 31 名（4.1%）和标准液体组 776 名患者中有 32 名（4.1%）发生了一种或多种严重不良反应（校正绝对差， -0.1 个百分点；99% CI，-2.8 至 2.6）（表 6）。两组在没有生命支持的情况下存活的天数和 90 天时存活和出院的天数相似（图 3 和4）。

讨论

在这项涉及 ICU 感染性休克成年患者的国际随机临床试验中，我们观察到接受限制性液体治疗和接受标准治疗的患者在 90 天死亡率或严重不良事件方面没有显著差异。两组患者在没有生命支持的情况下和出院后 90 天的生存时间也相似。限制性液体组和标准液体组之间 90 天死亡率差异的 95% 置信区间表明，绝对增加或减少 5 个百分点或更多的可能性不大。我们的结果补充了最近对脓毒症患者体液量较低与体液量较高的随机试验的系统评价的结果。在纳入试验的荟萃分析中，各组之间的死亡率没有显著差异；然而，这些试验仅包括 621 名患者。我们的结果可能与一些关于该主题的观察性研究的结果形成对比，其中大多数研究表明，与脓毒症患者的液体量较低相比，较高的液体量会造成伤害。然而，由于适应症和时间依赖性暴露的混淆可能会使观察性研究产生偏差。我们试验的优势包括数据的高度完整性，以及与其他涉及感染性休克患者的试验中观察到的特征和结果相似的患者入组。标准液体组的液体量在最近用于治疗 ICU 患者的液体类型试验中观察到的范围内。可以合理地假设我们的结果是可推广的，至少在欧洲是这样，因为患者是从 8 个欧洲国家的 31 所大学和非大学 ICU 中招募的，并且大多数接受筛查的患者都被纳入了试验。我们进行了一项试点试验，在进行本试验之前测试了部分试验方案，该方案旨在可行，并旨在允许所有试验中心的工作人员遵循常规做法，但静脉输液的管理除外。我们的研究有一些局限性。患者和工作人员都知道分组分配。没有收集有关重要的共同干预和血流动力学因素的数据。患者在入组前接受了一些液体，发生了违反协议的情况，并且大多数液体的给药量超出了协议规定的容积，所有这些都是可能影响结果的问题。在标准治疗中使用更多静脉输液的情况下，可能会获得不同的结果。我们在某些结果和亚组分析中发现差异的能力有限。最后，我们在 90 天死亡率中检测 7 个百分点的绝对组间差异的统计目标可能被认为很大。在 ICU 的感染性休克成年患者中，与标准静脉输液治疗相比，静脉输液限制并未导致 90 天的死亡人数减少。

Figure 2 (facing page). Overall Survival and Absolute Difference in Death at 90 Days.Panel A shows the survival curves censored at day 90 for the two groups in the intention-to-treat population. For one patient in each group, consent was not obtained for the collection of date of death, and those patients are not included. Four patients who were lost to 90-day follow-up (three patients in the restrictive-fluid group and one in the standard-fluid group) were included in the survival curves until the last day they were known to be alive; at that time point, data from those patients were censored. Panel B shows adjusted absolute differences with 95% confidence intervals for the primary outcome measure of death at day 90 in the restrictivefluid group as compared with the standard-fluid group in all patients and in the five predefined subgroups that were assessed with the use of logistic regression analysis after adjustment for the stratification variables. The size of each black box is proportional to the size of the corresponding subgroup. Respiratory support was defined as the use of invasive or noninvasive mechanical ventilation, including mask continuous positive airway pressure (CPAP) or CPAP through tracheostomy within the 24 hours before randomization. Acute kidney injury was defined as a modified classification of stage 2 or higher according to Kidney Disease: Improving Global Outcomes on a scale ranging from 1 to 3, with higher stages indicating more severe kidney injury.18 A plasma lactate level higher than 4 mmol per liter (36 mg per deciliter) was recorded if measured in any plasma sample that was obtained within 3 hours before randomization. Patient weight was defined as body weight in ­kilograms at the time of randomization (measured or estimated). Intravenous (IV) fluid volume at randomization included the volume of all crystalloid fluids, colloid fluids, and blood products the patient had received within the 24 hours before undergoing randomization, independent of the location where the fluids were administered, and included IV fluids with medication and nutrition. Full descriptions of the subgroups are available in the Supplementary Appendix. A P value of less than 0.01 was considered to indicate statistical significance in the subgroup analyses.

---N Engl J Med 2022 June 30;386:2459-70. DOI: 10.1056/NEJMoa2202707

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