学术先声丨【ASCO 2022】先声诊断学术成果特辑Vol. 4

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球肿瘤领域权威的学术交流盛会，展示当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，汇聚众多世界一流的肿瘤学专家和医药公司参会。2022年度的ASCO年会已于6月3日到7日在芝加哥以线上线下形式成功举办。

作为中国领先的精准医疗解决方案提供商，先声诊断凭借扎实的科研实力，一直位于精准医疗研究前沿。本届ASCO学术盛会上，先声诊断携手多家知名医院的多位临床专家，合作发表了50篇临床转化医学成果，其中11项以学术壁报（Poster）形式展示。本期《学术先声》栏目将为大家继续带来Poster的解读分享。Vol.1回顾请点击>>>  Vol.2回顾请点击>>>  Vol.3回顾请点击>>>

中国卵巢癌患者非BRCA基因致病性变异的回顾性分析

Retrospective analysis of non-BRCA gene pathogenicity variation in Chinese patients with ovarian cancer

报告形式：Poster 

研究者： 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 郭莉媛 

研究例数：766 

摘要编号：10584 

背景： 卵巢癌（OC）是最致命的妇科癌症之一。 BRCA1和BRCA2的致病（有害）变异（PV）是卵巢癌发生的最强遗传危险因素。 迄今为止，关于接受遗传性癌症风险评估的中国 OC 女性非 BRCA 基因有害变异频率的信息很少。 在这项研究中，分析了数据库中注册的野生型 BRCA1/2 OC 患者（pts）相关数据。

方法：在征得生殖系基因检测同意的情况下，从招募的病例中抽取了 766 名被诊断患有卵巢癌的女性的外周血。通过下一代测序（NGS）分析包括 SNV、小 INDEL 在内的种系突变。种系突变的致病性根据美国医学遗传学和基因组学学院 （ACMG）指南进行分类。

结果：在 766 名 OC 患者中，460 名患者（60%）仅接受了 BRCA1/2 检测，而 306 名患者（40%）同意进行多基因面板检测（MGPT）。BRCA1/2 的检出率为 16.8%（129/766），而非 BRCA 基因的检出率为 7.5%（23/306）（图 1）。非BRCA基因致病性变异组的年龄显著高于BRCA基因致病性变异组（62 vs. 57，p=0.018）。非 BRCA1/2 的致病性变异基因主要有：BLM（n=4, 17.4%）、ERCC5（n=2, 8.7%）、MUTYH（n=2, 8.7%）、RAD51C（n= 2, 8.7%），RAD51D（n=2, 8.7%），ATM（n=1, 4.4%），BRIP1（n=1, 4.4%），CDH1（n=1, 4.4%），CHEK2（n= 1, 4.4%）、ERCC4（n=1, 4.4%）、LZTR1（n=1, 4.4%）、MSH3（n=1, 4.4%）、PALB2（n=1, 4.4%）、PMS2（n= 1, 4.4%）、RAD50（n=1, 4.4%）和SLX4（n=1, 4.4%）（图2）。在所有 23 个非 BRAC 基因致病性变异中，57%（13/23）位于同源重组修复（HRR）途径中。此外，在回顾性队列研究中检测到一名患有卵巢癌的 48 岁女性，该女性患有 [BRCA2-MUTYH] 基因的两种致病变异。

结论：BLM、ERCC5、MUTYH、RAD51C 和 RAD51D 基因是队列中遗传性非 BRCA1/2 OC 的主要贡献者。非BRCA基因致病性变异组的平均年龄高于BRCA基因致病性变异组。多基因 PANEL 检测推荐用于卵巢癌患者，尤其是老年患者。

图1. 卵巢癌患者中检出的P/LP变异

图2. 非BRCA基因变异的检出分布 

中国非小细胞肺癌患者中ERBB2激活突变的分子特征

Molecular characteristics of ERBB2-activating mutations in Chinese NSCLC patients

报告形式：Poster 

研究者： 承德医学院附属医院 徐繁 

研究例数：21745 

摘要编号：8546 

背景： ERBB2激活突变显示出与 ERBB2 扩增相似的致癌作用。 因此，ERBB2 突变已成为非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗靶点。 然而，ERBB2激活突变并未像其他驱动基因突 变（如表皮生长因子受体（EGFR）激活突变）那样详细报道。

方法：在这项研究中，我们使用二代测序（NGS）回顾性分析了ERBB2 激活突变。从 2019 年 5 月到 2022 年 1 月，共检测21745 名非小细胞肺癌患者。

结果：在21745 名非小细胞肺癌患者中，共发现 686个 ERBB2激活突变，12 名患者携带ERBB2 双激活突变。这个队列中，患者的平均年龄为 58 岁（范围为 13-90 岁）。59.6%的患者为女性，88.2%被诊断为肺腺癌。

在 674 名患者中共发现47 种 ERBB2 激活突变亚型。最常见的激活突变是Y772_A775dup（55.0%, 371/674）, 其他依次是G776delinsVC（8.3%,56/674）, S310F（7.7%, 52/674）, G778_P780dup（5.6%,38/674）和 V659E（4.1%，28/674）。其他突变都在 14 名或更少的患者中检测到。ERBB2 激活突变最常发生于酪氨酸激酶结构域（TKD）（80.1%），其中外显子20 （76.2%）、外显子 19（3.0%）、和外显子 21（1.2%）。此外，13.2% ERBB2激活突变发生在细胞外结构域，5.5%发生在跨膜结构域。其中23.1%（156/674） 携带ERBB2 激活突变患者可以评估并发突变、肿瘤突变负荷 （TMB）和微卫星不稳定性状态（MSI）。在这些患者中，ERBB2 激活突变最常与 TP53（54/156）和 EGFR（21/156）突变共存。非TKD ERBB2突变患者中EGFR突变的频率显著高于TKD 突变患者（56.7% vs.3.2%，P < 0.001），但 TP53 在两组之间没有观察到差异。这些患者都是微卫星稳定（MSS）和低 TMB （< 10 个突变/兆碱基）。

图 1. 中国 NSCLC 患者 ERBB2 激活突变的突变特征

结论： 我们报告了中国 NSCLC 患者中 ERBB2 的突变情况和特征。中国 NSCLC 患者中ERBB2 激活突变的发生率为 3.1%。80.1% 的 ERBB2激活突变发生在 酪氨酸激酶结构域 中，19.9% 发生在非 酪氨酸激酶结构域 中。非酪氨酸激酶结构域突变也是ERBB2 靶向治疗中潜在的治疗靶点。

实体瘤中MSI、TMB和RAS基因突变的相关性研究

Correlation between MSI, TMB, and RAS gene mutation in solid tumors

报告形式：Poster 

研究者： 中国医科大学附属第一医院 李庆昌 

研究例数：15188 

摘要编号：2624 

背景： RAS基因家族编码GTP酶超家族的成员，在调节细胞增殖和促进癌症发展中起重要作用。有研究报道，RAS基因在肺癌、结直肠癌和胰腺癌中的突变频率高。在实体瘤中RAS突变型和RAS野生型肿瘤在肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）方面的关联仍不清楚。

方法：本研究回顾性分析了2019-2021年先声诊断实验室的15188名中国实体瘤患者肿瘤组织样本。通过NGS方法检测肿瘤样本中的体细胞突变。评估了RAS（KRAS、NRAS 和 HRAS）突变型和野生型肿瘤中的RAS突变频率、TMB 和 MSI。

结果：在2663（17.5%）份肿瘤组织样本中检测到RAS基因突变，包括88.7%的KRAS突变、9.1%的 NRAS突变和3.5%的HRAS突变。RAS基因突变率排名前6位的癌症分别为结直肠癌（829, 31.1%）、肺癌（747, 28.1%）、胰腺癌（358, 13.4%）、胆道癌（210, 7.9%）、肝癌（78, 2.9%） 和胃癌 (73, 2.7%)。研究发现RAS突变实体瘤患者MSI-H的发生率为3.3%，且RAS突变型胃癌的 MSI-H 发生率显著高于RAS野生型胃癌（RAS-MUT vs RAS- WT, 20.5% vs 3.5%, p<0.001）（图D）。但在结直肠癌中未观察到这一现象（RAS-MUT vs RAS-WT，5.8% vs 6.9%）（图C）。在TMB分析中，RAS基因突变与较高的TMB相关（P<0.01）。27.4%的RAS突变型胃癌和10.8%的RAS野生型胃癌发生TMB-H（TMB≥10 muts/Mb）（P＜0.01）（图A）。然而，13.4%的RAS突变型结直肠癌为TMB-H ，与RAS野生型无显著差异（图B）。在肺癌、胰腺癌、胆道癌和肝癌中未观察到MSI、TMB和RAS基因突变之间密切关联。

结论： 本研究分析了中国实体瘤患者的RAS基因突变，结果显示RAS突变与实体瘤中的TMB-H和 MSI-H相关，尤其是胃癌。在结直肠癌中，RAS 突变与较高 TMB相关，但与TMB-H无关。因此，推测胃癌和结直肠癌等特定癌症类型的RAS基因突变可能与免疫治疗的疗效有关。

关于ASCO

美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO），是世界上最大的、最具影响力的、全球领先的肿瘤专业学术组织。 学会有来自100 多个国家超过40000名会员，其中三分之一来自美国以外。 会员包括肿瘤学领域及其专科之临床肿瘤科医师、参与认可的肿瘤学训练计划的医师和医疗专家、肿瘤科护士以及肿瘤科执业医师，带来最前沿的抗癌技术与药物，公开最新的临床研究成果。

撰写丨赵亚平、卞正颖

编辑、排版丨SX  END

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