肝研速览第三期丨三大期刊研究精华打包奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第三期，我们对发表于GUT、Gastroenterology、Hepatology International的三篇研究进行分享，以启迪临床。

GUT | FOXA2 通过维持顶端MRP2表达来预防急性肝衰竭中的高胆红素血症

多重耐药蛋白2(MRP2)是胆红素排泄的瓶颈。它的丢失足以诱发高胆红素血症，这是与临床结局密切相关的急性肝衰竭(ALF)的主要特征。本研究仔细研究了不同病理生理条件下MRP2的转录调控。

通过免疫组化检查了14名肝硬化患者和22名ALF患者的肝脏MRP2、法尼醇X受体(FXR)和FOXA2的表达和临床病理学的关联。在原始肝细胞、Fxr-/-小鼠和脂多糖(LPS)处理的小鼠中研究了MRP2调节机制。

生理上，稳态MRP2转录由核受体FXR/类维生素X受体复合物介导。Fxr-/-小鼠缺乏顶端MRP2表达并迅速发展为高胆红素血症。在患有ALF的患者中，肝脏FXR表达不明显。然而，无感染的患者维持顶端MRP2表达并且不存在高胆红素血症。这些患者在肝细胞中表达FOXA2。FOXA2通过与其启动子结合上调MRP2转录。生理上，核FOXA2转位受到胰岛素的抑制。在ALF中，高水平的胰高血糖素和肿瘤坏死因子α在肝细胞中诱导FOXA2表达和核转位。令人印象深刻的是，患有败血症的ALF患者表达低水平的FOXA2，失去MRP2表达并发展为严重的高胆红素血症。在这种情况下，LPS抑制FXR表达，诱导FOXA2核排斥，从而消除补偿性MRP2上调。在Fxr-/-和LPS处理的小鼠中，异位FOXA2表达恢复了顶端MRP2表达并使血清胆红素水平正常化。

FOXA2取代FXR在ALF患者中维持MRP2的表达而无败血症。FOXA2异位表达维持MRP2是预防感染性急性肝衰竭高胆红素血症的一种潜在策略。

摘译自Wang S, Feng R, Wang SS, Liu H. FOXA2 prevents hyperbilirubinaemia in acute liver failure by maintaining apical MRP2 expression. Gut. 2022 Apr 20:gutjnl-2022-326987. doi: 10.1136/gutjnl-2022-326987. 

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 耿雯倩 高普均报道）

Gastroenterology | 餐后血浆脂质组学揭示非酒精性脂肪性肝病患者肝源性二酰甘油的特异性改变

肝脏能量代谢是一个受多种刺激调节的动态过程。在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中，人类研究通常集中在空腹状态。我们推测NAFLD患者餐后肝脏脂质代谢存在独特的改变。

在一项前瞻性临床研究中，37名NAFLD患者和10名健康对照受试者摄入标准化液体餐，并在餐前和餐后采样。餐后血浆脂质动力学通过非靶向脂质组学、聚类分析和脂质颗粒分离在分子脂质物种水平上进行表征，然后在小鼠模型中证实NAFLD患者餐后4h出现多个血浆二酰甘油(DAG)种类的特异性升高，而对照组无此现象。这在非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中得到了复制，餐后DAGs在血浆中增加，在肝脏中同时减少。血浆DAGs升高在病程早期出现，与NAFLD严重程度和肥胖相分离，并与餐后胰岛素水平相关。人体样本中极低密度脂蛋白的免疫捕获分离和小鼠稳定同位素示踪研究表明，餐后血浆DAGs升高反映肝脏分泌内源性脂类，而非餐源性脂类。

本研究发现，在混合餐后，肝脏分泌与胰岛素相关的内源性DAG的选择性增加是NAFLD的一个独特特征。已知DAG具有脂毒性，与动脉粥样硬化有关。虽然目前尚不清楚肝脏DAG暴露的增加是否有助于NAFLD的肝外表现和心血管风险，但本研究强调了将NAFLD研究扩展到禁食状态之外的重要性。

摘译自Velenosi T J, Ben-Yakov G, Podszun M C, et al. Postprandial Plasma Lipidomics Reveal Specific Alteration of Hepatic-derived Diacylglycerols in Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J]. Gastroenterology, 2022, 162(7): 1990-2003.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 朱浩 高普均报道）

肌动蛋白相关蛋白2/3复合体亚基2富集的细胞外囊泡驱动肝癌转移

细胞外囊泡(EVs)在肿瘤生长、癌症转移和血管生成中起关键作用。2022年6月，南方医科大学珠江医院Piaorong Mei等在Hepatology International发表题为“Actin-related protein 2/3 complex subunit 2-enriched extracellular vesicles drive liver cancer metastasis”的研究论文，该研究旨在明确有助于转移性肝细胞癌(HCC)细胞的细胞外囊泡功能的蛋白质。

通过质谱分析源自转移性HCC细胞和正常肝细胞的细胞外囊泡的蛋白质。蛋白质组学分析发现肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基2(ARPC2)在转移性HCC细胞的细胞外囊泡中高度表达。分别用免疫印迹法和TCGA数据库检测肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基2在细胞外囊泡和HCC组织中的表达。通过敲除方法和各种体外和体内试验研究细胞外囊泡-肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基2的功能作用。

肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基2在转移细胞的细胞外囊泡中高度表达，但在非转移性HCC细胞和正常肝细胞中几乎检测不到。免疫金标记显示肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基2存在于细胞外囊泡表面。肝癌TCGA数据库分析显示肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基2过表达与患者预后不良有关。肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基2在转移性HCC细胞中被敲除。与对照组细胞的细胞外囊泡相比，源自敲除细胞的细胞外囊泡在促进细胞生长、运动性和转移方面活性受到影响。匹莫齐特是肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基2的抑制剂，也抑制转移细胞细胞外囊泡对小鼠肿瘤细胞肺定植的促进作用。

这项研究揭示了以前未报道的肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基2在细胞外囊泡的表达和功能。高表达肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基2的细胞外囊泡促进癌细胞生长和转移。肌动蛋白相关蛋白2/3复合物亚基2可能为HCC患者的新型治疗提供一个前瞻性靶点。

摘译自：Mei P, Tey SK, Wong SWK, Ng TH, Mao X, Yeung CLS, Xu Y, Yu L, Huang Q, Cao P, Yam JWP, Gao Y. Actin-related protein 2/3 complex subunit 2-enriched extracellular vesicles drive liver cancer metastasis. Hepatol Int. 2022 Jun;16(3):603-613. doi: 10.1007/s12072-022-10338-3. Epub 2022 May 12. PMID: 35556226.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘庆夏 郭晓林报道）

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