EASL 2022精彩汇报丨肝癌免疫治疗新的生物标志物研究进展

引言       

肝细胞癌是全球第六大最常见的恶性肿瘤，在2020年导致数十万人死亡。然而，目前晚期肝细胞癌患者的治疗选择仍然有限。肿瘤免疫治疗近年来发展迅速，尤其是在免疫检查点抑制剂（ICI）领域，这些药物旨在激活和增强抗肿瘤免疫，为晚期肝癌患者的治疗提供了新的前景。

在2022年的EASL年会上，帝国理工大学的David James Pinato教授带来“肝癌免疫治疗新的生物标志物研究进展”学术分享，肝胆相照平台现将精华整理成文，以飨读者。

肝细胞癌（HCC）是一种高度侵袭性的癌症，目前在全世界所有癌症发病率中排名第六，死亡率排名第四。尽管对病因和预后危险因素的认识不断提高，但大多数患者在诊断时表现为不可切除的晚期肝细胞癌，只有不到30%的患者能获得治愈性治疗方案。2008年，根据III期临床试验的结果，索拉非尼成为首个被批准用于治疗不适合局部治疗的晚期肝细胞癌或中期肝细胞癌的全身性治疗药物。2020年，IMbrave150研究为PD-L1单克隆抗体阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的组合提供了生存益处的证据。2021年，与索拉非尼相比，曲美木单抗和PD-L1抗体的组合显示出更优越的生存获益。随着HCC免疫治疗的发展，探索与免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗相关的生物标志物具有重要意义。

肝癌分子分类的发展与基因组分析技术的进展为ICIs相关的生物标志物的发展提供了助力。二代测序（NGS）提供了HCC分子改变的更详细信息。该技术可用于定义突变特征，可以反映肿瘤的暴露史。在HCC中，特定突变特征与环境暴露相关，如吸烟、酒精、黄曲霉毒素B1或马兜铃酸。来自大型患者队列外显子组测序的数据证实了HCC致病性中最常见的突变S106107（如TERT启动子、CTNNB1、TP53、AXIN1、ARID1A），但也发现了新的低频事件S106107和非编码DNA中的相关突变。此外，NGS还提供了HCC中病毒整合的图谱，主要与HBV109相关，最近与腺病毒2型（AAV2）相关。复发性克隆性HBV整合影响TERT、MLL4和CCNE1，其中一些可能影响患者生存。据报道，5%（109例）的HCC病例有AAV2中间插入突变，主要发生在无明确病因的非肝硬化患者中，主要影响TERT、KMTB2、CCNA2和CCNE1。

最终，肿瘤及其微环境的分子分类将转化为更有效的临床决策和治疗选择，这意味着优化临床分期系统，包括预测预后的能力和分层的能力，以及预测患者对治疗的反应。然而，目前还没有预测对特定治疗反应的生物标记物，所以临床医生尚不能使用分子信息来指导治疗。

探索ICIs相关生物标志物的重要性有以下三点：

提高患者的治疗应答率

尽管使用免疫疗法治疗肝细胞癌取得了重大进展，但只有少数患者对ICIs有应答。一些患者应答不佳的原因尚不清楚，寻找应答的生物标志物已成为一个高度未满足需求的领域。在其他癌症类型中，与ICIs疗效相关的生物标志物在HCC中似乎没有多大用处。例如，微卫星（MSI）是对ICIs反应广泛认可的生物标志物，然而，HCC患者中微卫星高度不稳定（MSI-H）的百分比很低（<3%）。另外，PD-L1的表达是多种癌症ICIs治疗应答率的预测生物标志物。然而，ICIs在肝细胞癌中的疗效似乎与PD-L1表达无关。目前，PD-L1表达的检测尚未在临床实践中普及。对肿瘤微环境和免疫表型进行更综合的评估对于更好地预测ICIs反应至关重要。

减少患者发生免疫毒性的风险

ICIs治疗可能发生针对皮肤、肠道、甲状腺、肾上腺、肺和肝脏的免疫相关不良反应，发生率约为27%。使用CTLA-4抑制剂的总体不良反应发病率可达到72%。免疫相关性肝炎可诱发急性慢性肝功能衰竭，具有严重肝失代偿和死亡的高风险。另外，使用皮质类固醇治疗严重的免疫相关反应在肝硬化患者中受限，因为会诱发感染和腹水。生物标志物可以预测出哪些患者存在潜在的免疫毒性风险。

了解作用机制

患者对ICIs的反应可能取决于肝细胞癌的病因。在NASH病因学背景下发生HCC的患者被发现含有富集的耗尽CD8+PD1+T细胞群。这些异常细胞与免疫监视受损有关，导致对ICIs治疗的反应欠佳。对三项随机III期临床试验的meta分析进一步证实了这一临床前观察结果，这些试验研究了晚期肝细胞癌患者的ICIs治疗应答率，结果显示免疫治疗并未改善非病毒性肝细胞癌患者的生存率。有必要对这些机制进行前瞻性评价。

此外，生物标志物还可以影响临床试验的设计。利用生物标志物可以识别能获得更大益处的患者，尤其是在临床试验中可以减少样本量，即使在大阶段研究中也会降低研发成本。我们可以利用生物标志物决定患者随机化后的策略，可以基于生物标志物对患者进行分层，然后将患者同时暴露于两种不同的药物中，观察两种不同药物的表现。 

目前已经提出了几种免疫治疗的预测性生物标志物，包括程序性死亡配体1（PD-L1）表达和激活的Wnt/β-连环蛋白信号传导，但目前尚无经过验证的生物标志物来指导接受免疫治疗的肝细胞癌患者的治疗决策。

C-反应蛋白（CRP）

对CheckMate 040研究的探索性分析表明，炎症基因特征与纳武利尤单抗治疗HCC患者的反应和生存有关，提示炎症生物标志物可能有助于识别从免疫治疗中受益的患者。

最近的证据表明CRP与肿瘤免疫抑制有关。CRP抑制黑色素瘤患者活化的CD4+和CD8+T细胞的增殖和效应功能，降低成熟树突状细胞上共刺激信号的表达，抑制MART-1抗原特异性CD8+T细胞的扩增。CRP还促进髓系抑制细胞的扩增。在肺癌患者中，高CRP与PD-L1阳性有关。通过发挥这些免疫抑制作用，CRP可能会损害免疫治疗的疗效。

甲胎蛋白（AFP）

AFP是肝细胞癌治疗中广泛使用的血清生物标志物，也是指导肝细胞癌治疗决策的唯一生物标志物。除了促进肿瘤生长，抑制细胞凋亡，AFP也可能阻碍抗肿瘤免疫，因为它抑制T淋巴细胞的增殖，抑制自然杀伤细胞活性和树突状细胞分化，并增加T抑制细胞的活性。此外，新出现的证据表明，AFP也与VEGF（血管内皮生长因子）信号传导的上调有关。VEGF不仅是血管生成的主要调节剂，而且还通过抑制效应T细胞和抗原呈递细胞的功能和成熟，促进免疫抑制细胞的浸润以及上调免疫检查点分子（即PD-1），促进免疫抑制肿瘤微环境。

上述数据表明，CRP和AFP都通过调节肿瘤微环境直接或间接地影响肿瘤细胞，并促进可能阻碍免疫治疗疗效的免疫抑制环境。为此，有研究提出了CRAFITY评分作为ICIs治疗反应的预测因子。CRAFITY评分主要是在中晚期肝细胞癌不适合手术或局部区域治疗的患者中开发的，对肝细胞癌ICIs治疗的预后反应有预测作用。

总而言之，在过去的几十年里，ICIs改变了肝癌治疗方式。目前，我们仍缺乏预测性生物标志物来确定可以从ICIs疗法中受益的候选者。另外，需要进一步的研究工作来优化ICIs组合的开发。通过整合免疫生物学性状的分子鉴定来预测治疗反应和毒性，可以达到ICIs的功效和毒性之间的平衡。

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