柠檬酸钾与柠檬酸对磷酸钙结石形成者尿结石风险的影响

柠檬酸钾与柠檬酸对磷酸钙结石形成者尿结石风险的影响

Doizi S, Poindexter JR, Pearle MS, Blanco F, Moe OW, Sakhaee K, Maalouf NM. Impact of Potassium Citrate vs Citric Acid on Urinary Stone Risk in Calcium Phosphate Stone Formers. J Urol. 2018 Dec;200(6):1278-1284. doi: 10.1016/j.juro.2018.07.039. Epub 2018 Jul 20. PMID: 30036516; PMCID: PMC6300162.

没有药物被证明可以有效预防磷酸钙尿结石的复发。柠檬酸钾可以通过增强尿中柠檬酸盐的排泄和降低尿钙来预防磷酸钙结石，但它会提高尿液的 pH 值，从而增加磷酸钙的饱和度并可能抵消有益效果。柠檬酸可能会提高尿液中的柠檬酸盐，但不会提高 pH 值，因此可能是对抗磷酸钙结石的有效措施。我们旨在评估这两种药物是否可以显着改变尿液成分并降低磷酸钙饱和度。

材料和方法：

在一项交叉代谢研究中，在三个为期 1 周的研究阶段结束时评估了 13 名没有高钙尿症的复发性磷酸钙结石形成者，在此期间他们消耗固定的代谢饮食并服用指定的研究药物（柠檬酸 30 mEq，每天两次，钾柠檬酸盐 20 mEq 每天两次，或匹配安慰剂）。收集 24 小时尿液用于尿液化学和磷酸盐饱和指数的计算。

结果：

柠檬酸和安慰剂阶段的尿液参数没有显着差异。与柠檬酸和安慰剂相比，柠檬酸钾显着增加尿液 pH 值、钾和柠檬酸盐（p<0.01），并有降低尿钙的趋势（p=0.062）。当通过相对过饱和比计算时，柠檬酸钾增加了透钙石饱和度，但不通过饱和指数计算。

结论：

每天 60 毫克当量的柠檬酸不会显着改变磷酸钙结石形成者的尿液成分。柠檬酸钾对磷酸钙结石复发的长期影响需要进一步研究。

患者总结：

在本报告中，我们检查了两种药物对形成磷酸钙尿结石倾向的影响。在评估的剂量下，两者都没有显着改变结石形成风险的替代指标。

关键词：磷酸钙，尿石症，柠檬酸盐，柠檬酸钾，柠檬酸

介绍

磷酸钙 (CaP) 尿路结石约占所有分析结石的 15%，尽管近年来其发病率显着增加。1 - 3 CaP 和草酸钙 (CaOx) 结石形成剂 (SFs) 具有几种常见的代谢风险因素，包括高钙尿症（在 60-70% 的 CaP SFs 中发现）和低柠檬酸尿症（30-50%）。4 - 5然而，这两种结石类型之间的显着区别是 CaP SF 的尿液 pH 值 (UpH) 显着升高。4 - 5 UpH 高于 6.0 对于 CaP 结晶至关重要，因为二价磷酸根离子更容易与钙形成难溶性复合物。

CaP SFs 通常用液体、噻嗪类药物和饮食蛋白质和钠限制治疗，以通过降低钙尿和 CaP 过饱和来减少结石复发。7然而，尽管遵守了这些措施，许多 CaP SF 仍会出现结石复发。4柠檬酸钾 (K 3 Cit) 已被证明可预防多种结石类型的复发，但尚未被专门评估为治疗 CaP SFs。8 - 13 K 3 Cit 提供的碱负荷可降低钙尿，从而减少 CaP 过饱和。14物理化学，K 3提供碱Cit 促进可溶性柠檬酸钙复合物的形成，并进一步降低尿 CaP 过饱和。15此外，柠檬酸盐对 CaP 晶体聚集具有直接抑制作用。16然而，K 3 Cit 治疗的有益效果可能会被伴随的 UpH 升高所抵消，这可能会增加 CaP 结石的风险。17同时， 在较高的 UpH 下，除透钙磷石和羟基磷灰石以外的可溶性磷酸钙复合物可能会在尿液中形成，这可能会抵消较高 UpH 对 CaP 过饱和的不利影响，并减轻对 CaP SFs 碱治疗的安全问题。 另一个针对 CaP 结石的潜在药理对策是柠檬酸 (H  3  Cit)，它可能会提高尿液中的柠檬酸盐，但不会提高 pH 值。 20、21 可以想象，摄取H 3 Cit 等中性物质的生理性肾脏反应是尿液中 柠檬酸 铵的排泄。就酸碱平衡而言，柠檬酸的程度可能适中，但足以防止结石。 H 3  Cit 作为对抗 CaP 结石的潜在作用以前没有被评估过。

在这项研究中，我们检查了 H 3 Cit 和 K 3 Cit 是否可以降低 CaP 饱和度和 CaP SFs 中复发性肾结石的风险。

材料与方法

研究参与者

该研究得到了德克萨斯大学西南医学中心 (UTSW) 医学中心机构审查委员会的批准，所有参与者都提供了知情同意书。患者从 UTSW 矿物质代谢和泌尿科诊所招募，并在入组前通过 24 小时尿液和空腹血液研究进行筛查。

纳入标准：

参与者不分性别，不分种族，年龄≥21岁。CaP 结石的诊断基于 X 射线晶体学确定的最新可用结石成分，其中 CaP 占结石成分的 70% 以上。

排除标准：

尿钙排泄  男性 300 毫克/天，女性  250 毫克/天（因为 CaP SF 合并高钙尿症被纳入一项单独的研究），结石分析中鸟粪石和/或尿酸铵的历史，复发性尿路感染，怀孕，改变酸碱平衡的条件，例如慢性腹泻，肌酐清除率 < 60 mL/min/1.73m 2，用血管紧张素 2 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、抗酸剂、碱或碳酸酐酶抑制剂治疗。

研究协议

在这项双盲、安慰剂对照的交叉研究中，每个参与者都在三个阶段进行了评估，这些阶段的顺序是随机的。三相是安慰剂 (PBO)、柠檬酸 (H 3 Cit) 和柠檬酸钾 (K 3 Cit)。每个阶段的持续时间为一周，在此期间参与者服用研究药物，阶段之间有一周的冲洗（补充图 1）。在每个阶段的前四天，参与者被要求在家中坚持低钠饮食，钙含量约为 800 毫克/天。在每个阶段的最后 3 天，参与者被保持在由临床和转化研究中心的代谢厨房准备的冷冻代谢饮食中，并提供 55% 的卡路里来自碳水化合物、30% 来自脂肪和 15% 来自蛋白质。饮食无机溶质组合物由每天 800 毫克（20 毫摩尔）钙、100 毫克当量钠、800 毫克磷（26 毫摩尔）、50 毫克当量钾和 2 升蒸馏水组成。在最后两天的研究期间（第 6-7 天），参与者收集了两份 24 小时尿液，一份在矿物油下用于测量尿液化学成分和酸碱参数（碳酸氢盐、可滴定酸度），另一份用于尿液化学成分和结晶研究。

研究药物：

参与者在每个一周阶段的早餐和晚餐时服用三片：三片 10 mEq 的 H 3 Cit 片剂，在 H 3 Cit阶段每天两次（60 mEq H 3 Cit/天），两片 10 mEq K 3 Cit 片剂和一片安慰剂在 K 3 Cit 阶段每天两次（40 mEq K 3 Cit/天），在 PBO 阶段每天两次 3 片匹配安慰剂。研究片剂由复方药房制备，所有片剂的外观和大小都相似。

研究终点

使用已建立的和先前描述的方法评估尿液分析物。5在第 6 天和第 7 天评估的尿电解质值对每个阶段进行平均，并根据这些参数计算尿饱和度。Brushite (SI Br ) 的过饱和指数由 Joint Expert Speciation System (JESS) 软件 6.5, 22版确定，而相对过饱和比 (RSR Br ) 由 EQUIL2 计算。23 由于 JESS 中包含了 EQUIL2 中未包含的其他可溶性 CaP 复合物，这两个程序对透钙石饱和度的估计不同。此外，修改 JESS 程序以在省略磷酸柠檬酸盐 ( CaCitPO4 ) 4-和磷酸二氢钙 [Ca 2 H 2 (PO 4 ) 2 ] 复合物，两种不被 EQUIL2 识别的可溶性 CaP 复合物。19

基于之前用于研究全尿中透钙磷石结晶的方法，我们评估了透钙磷石晶体的生长（CG Br，表示将少量透钙磷石晶体添加到尿液中时透钙石晶体的生长）。24 , 25磷灰石是羟基磷灰石的前体相，证明其检查是合理的。在第二次 24 小时尿液收集结束时获得新鲜等份的全尿。离心尿液，过滤上清液（0.22 μm 过滤器），加入 0.25 mg/mL 透钙磷石。然后在不断搅拌下将尿液在 37°C 下孵育 3 小时，每小时检查一次 UpH，并在实验期间保持恒定在无效的 UpH 下。3小时后，过滤2mL悬浮液，分析滤液中的钙和磷酸盐浓度。钙磷矿晶种后[Ca]×[P]的减少表示晶体生长，而[Ca]×[P]的增加表示晶体溶解。 我们还测量了作为形成产物 (FP)的尿促进剂和抑制剂对透钙石结晶的总体活性。FP 代表透钙磷石的亚稳态极限，即自发沉淀的开始。FP 是通过将增加量的 Ca 作为氯化钙添加到一系列等分的尿液中，在恒定的 pH 值（相当于排尿的 UpH）中保持 2 小时，并通过引发可见的透钙石沉淀的点来识别。在该点使用 [Ca] 和 [P] 计算的 SI 代表 FP 透钙石。 25 形成产物比率 (FPR) 计算为沉淀时的活性产物与尿液的活性产物的比率。

统计分析

所有数据均表示为平均值和标准差。为了评估 K 3 Cit 和 H 3 Cit 对结石风险参数的影响，我们使用重复测量方差分析比较了三个研究阶段的结果。当 ANOVA 测试显示各阶段之间存在显着差异时，进一步进行阶段之间的成对比较。所有测试均使用 SAS®（ Windows版本 9.0）以 0.05 显着性水平进行双面测试。

结果

人口统计

审查了 286 例 CaP 结石患者的记录，以确定纳入/排除标准。其中，41 人符合纳入标准并已联系入学。共有 13 名受试者同意参加并被录取。男2例，女11例，平均年龄41±15岁，BMI为26.7±6.4 kg/m 2。参与者的基线特征列于表格1.

* 1 名患者出现纯磷灰石结石，2 名患者出现纯羟基磷灰石结石，6 名患者出现混合羟基磷灰石/草酸钙结石，4 名患者出现混合羟基磷灰石/磷灰石结石。

24 小时尿液参数和饱和指数

与安慰剂和 H 3 Cit 相比，K 3 Cit 导致尿钾、柠檬酸盐和 pH 值升高（图 1A-1C,表 2), 和尿铵的下降 (表 2) (p<0.01)。在 K 3 Cit 阶段有降低尿钙的趋势（K 3 Cit 为 162 ± 99 mg/天，安慰剂为 197 ± 85 mg/天，H 3 Cit 为 184 ± 93 mg/天，p=0.062 ,图 1D）。与安慰剂相比， H 3 Cit 没有显着改变柠檬尿、钙尿、pH 或铵（图 1B,1C和表 2）。三个阶段之间的尿量、钠、硫酸盐或任何剩余的测量尿液参数没有显着差异（表 2）。

图1。不同研究阶段的尿液参数变化

P：安慰剂；K 3 Cit：柠檬酸钾；H 3 Cit：柠檬酸 

图上的 P 值是指跨阶段的方差分析。

* 表示 P < 0.005，用于 K 3 Cit 与安慰剂阶段和 K 3 Cit 与 H 3 Cit 阶段的成对比较

† 表示 P < 0.05 用于 K 3 Cit 与安慰剂阶段的成对比较

表 2  24小时尿液生化

安慰剂

柠檬酸钾

柠檬酸

p值（通过方差分析）

*通过成对比较柠檬酸钾与安慰剂相的统计显着性 (p < 0.05)‡通过成对比较柠檬酸钾与柠檬酸相的统计显着性 (p < 0.05)通过 EQUIL2 计算出的作为 RSR Br的透钙石饱和度显着高于 K 3 Cit 与 H 3 Cit（p<0.05），H 3 Cit 和安慰剂之间的 RSR Br没有差异（图 2A）。另一方面，当由 JESS 计算为 SI Br时，K 3 Cit 有降低透钙石饱和度的趋势。当 JESS 中省略两种磷酸钙复合物磷酸柠檬酸钙和磷酸二氢钙时，饱和模式变得与 RSR Br相似 （图 2A 和 2B）。

图 2。根据研究阶段尿饱和度参数的变化。

P：安慰剂；K 3 Cit：柠檬酸钾；H 3 Cit：柠檬酸

图上的 P 值是指跨阶段的方差分析。‡ 表示 P < 0.05 用于 K 3 Cit 与 H 3 Cit 相的成对比较

结晶研究

在安慰剂、K 3 Cit 和 H 3 Cit 相之间添加 0.25 mg/mL 透钙磷石后 3 小时，CG Br没有显着差异（图 3A）。在测试透钙磷石形成产物的实验中，与安慰剂和 H 3 Cit 相比，K 3 Cit 沉淀点的钙浓度显着降低，p=0.035（图 3B）。FPR Br在三个阶段之间没有显着差异（图 3C）。

图 3。根据研究阶段尿结晶参数的变化。

P：安慰剂；K 3 Cit：柠檬酸钾；H 3 Cit：柠檬酸

图上的 P 值是指跨阶段的方差分析。† 表示 P < 0.05 用于 K 3 Cit 与安慰剂和 H 3 Cit 相的成对比较

讨论

这是第一项确定 H 3 Cit 或 K 3 Cit 是否可以降低 CaP 饱和度以及可能降低 CaP 结石复发风险的代谢研究。使用交叉设计，我们比较了 H 3 Cit 和 K 3 Cit 与安慰剂对食用受控代谢饮食的正常尿钙 CaP SFs 尿结石风险因素的影响。我们发现与安慰剂相比，H 3 Cit 没有显着改变尿柠檬酸盐、其他尿参数或透钙石饱和度和结晶。另一方面，K 3 Cit 显着增加柠檬酸和UpH，并略微降低钙尿。使用 K 3时，相对于透钙磷石的尿液饱和度更高当估计为 RSR Br （由 EQUIL2）时， Cit 与 H 3 Cit 相比，而当评估为 SI Br（由 JESS）时，它往往较低。这种差异主要是因为 JESS 中包含了两种不包含在 EQUIL2 中的可溶性磷酸钙复合物。在对代谢研究期间收集的尿液进行的结晶实验中，没有发现 CG Br或 FPR Br的差异。在之前的体外研究中，尿柠檬酸盐被证明与尿钙形成可溶性复合物，防止 CaP 沉淀，从而可能减少结石形成。24一项随机安慰剂对照试验报告称，柠檬酸钾可通过增加柠檬酸尿和减少钙尿的双重机制减少 CaOx 和混合 CaOx/CaP 结石形成剂的结石复发。11 此外，在前瞻性观察研究中，K 3 Cit 显着降低了不完全远端肾小管酸中毒 (dRTA) 和髓质海绵肾患者的结石复发，这两种情况经常出现 CaP 结石。9 , 26尽管有这些观察结果，但尚未专门研究柠檬酸盐在预防 CaP 结石复发中的作用。在我们目前的研究中，K 3 Cit 显着增加了 UpH 和柠檬尿，并减少了尿铵，正如碱负荷所预期的那样（图1）。然而，它略微降低了钙尿，这与给予碱的不完全 dRTA 患者的显着尿钙减少形成对比。9当估计为 RSR 时，使用 K 3 Cit 的 透磷石饱和度较高，但在评估为 SI 时趋于较低，因为 JESS 中包含额外的可溶性 CaP 复合物 (图 2）。根据之前的体外研究，发现 SI Br比 RSR Br更接近经验测量的透钙磷石饱和度，19 K 3 Cit 可以降低透钙石饱和度是合理的。在我们在 voided UpH 进行的结晶研究中，K 3 Cit 对 CG Br没有显着影响，尽管亚稳定性研究显示，与 H 3 Cit 和安慰剂相比，在较低钙浓度下沉淀以及使用 K 3 Cit的 FPR 较低的刷石的趋势（图 3）。在最近的一份报告中，K 3 Cit 在遗传性高钙尿结石形成大鼠中增加了柠檬酸尿和 UpH 并降低了钙尿，27与我们的发现相似。此外，通过 EQUIL2 (RSR) 测量的 CaP 过饱和度在使用 K 3 Cit 时高于对照。K 3 Cit 处理的动物和对照动物都具有相似数量的仅 CaP 结石，这表明在预防 CaP 结石形成方面没有有益效果。K 3 Cit 对临床 CaP 结石事件和进展的长期影响仍有待人类确定。

与提供碱负荷并提高 UpH 的K 3 Cit 不同，H 3 Cit 不会改变酸碱平衡，也不应改变 UpH。以前发现单剂量 H 3 Cit 在健康的非结石形成志愿者中适度和短暂地提高柠檬酸尿。20然而，目前的研究发现 H 3 Cit 与安慰剂相比对 24 小时尿液参数和结晶研究没有显着影响。当前结果与先前报道的 H 3 Cit 枸橼酸作用之间的差异可能与研究的患者群体（CaP SFs 与非结石形成者）、随访时间和/或使用的剂量（60 mEq /24 小时与 40 mEq/4 小时）。缺乏柠檬酸与 H3 Cit 摄入可能是由于口服摄入的 H 3 Cit 在到达体循环之前在肝脏中的代谢，对柠檬尿没有显着影响。与我们的结果相关的临床结果是橙汁与柠檬汁/柠檬水对尿液柠檬酸盐和 pH 值的不同影响：先前的一项研究发现，尽管柠檬酸盐含量相同，但通过施用橙汁而不是柠檬水可以提供碱负荷。28这些先前的结果归因于橙汁与柠檬水中伴随的阳离子（钾与氢，相当于提供 K 3 Cit 与 H 3 Cit），28我们的研究结果强调了这一发现。我们的研究有一些局限性。纳入的患者数量相对较少，部分原因是限制性纳入标准。我们没有研究可能从噻嗪类预防结石中受益的高钙尿 CaP SF。参与者被保持在代谢饮食中，这可能无法反映他们形成 CapP 结石的环境。然而，这种饮食控制了可能影响阶段之间比较的饮食变化。此外，我们测量了饱和指数和结晶指数作为结石形成的替代指标。然而，已经表明计算出的尿饱和指数与结石形成有关，而饱和度的降低与较低的结石形成有关。29最后，在排尿的膀胱尿中进行了结晶研究，这可能不代表发生 CG 和聚集的肾单位部位的泌尿环境。

结论

总体而言，我们的研究结果表明，在 CaP SFs 中，柠檬酸和安慰剂在与预防 CaP 结石相关的尿液化学和物理化学方面没有显着差异。K 3 Cit 对 CaP SFs 结石复发的总体影响需要进一步研究，因为它对尿饱和度的不同影响以及在结晶参数方面缺乏明确的益处。

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