【财经说药】后患无穷的丁型肝炎领域终有玩家入场！

紧跟上市爆款，分析Ⅲ/Ⅳ临床研究情况，评估市场回报风险

全球统计数据显示，世界范围内共有超过3.5亿人患有病毒性肝炎，每年因病毒性肝炎导致的死亡病例逾百万人。近年来乙肝防治成为传染病一大焦点，接连上市的丙肝神药成就了吉利德的崛起，而目前合并乙型肝炎发生的丁型肝炎却尚无FDA批准的治疗药物。乙肝和丙肝的防治交给时间，最严重的丁型肝炎前路如何？

吉利德慢性丁型肝炎药物Hepcludex® (Bulevirtide)在Pivotal 3期临床试验第48周达到主要终点，同时披露IIb期临床结果，该结果同步在6月23日于伦敦举行的第57届欧洲肝脏研究协会(EASL)年会暨2022年国际肝脏大会(ILC 2022)上公布。

药物作用机制

Bulevirtide(Hepcludex®,MYR Pharmaceuticals)是一种HBV/HDV进入抑制剂，可结合并阻断肝细胞上共同使用的牛黄酸钠共转运多肽(NTCP)受体。它能将HBV和共同感染的HDV(Hepatitis D Virus，丁型肝炎病毒)误导到一个非生产性的途径上，并阻止HBV和HDV在肝脏细胞上的传播，防止细胞的感染。

* HDV病毒粒子(左)、包膜蛋白(右)示意图[1]

HDV病毒体内部具有核糖核蛋白(RNP)复合物，外部具有HBV衍生的包膜。RNP由HDV基因组和丁型肝炎抗原(HDAg)的两种同种型L-HDAg和S-HDAg组成；包膜包含三种HBV表面抗原：小-HBsAg (S-HBsAg)、中-HBsAg (M-HBsAg)和大-HBsAg (L-HBsAg)，其中L的preS1结构域对于受体牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP)的结合至关重要，而胞质环(CLs)通过与HDAg的相互作用影响内部HDV RNP的封装

NTCP (牛黄酸钠共转运多肽) 是肠肝循环的一个重要组成部分，可以将钠盐形式的胆汁酸从门静脉循环转运到肝脏。丁型肝炎病毒在肝细胞内独立复制，但需要乙型肝炎表面抗原才能传播。乙型和丁型肝炎病毒通过NTCP(钠/胆酸共转运多肽)与乙型肝炎病毒preS1表面蛋白域特异性结合进入肝细胞，并在肝细胞内扩散。

慢性丁型肝炎

慢性丁型肝炎(Chronic Hepatitis D)被认为是人类病毒性肝炎感染的最严重形式。与其他慢性病毒性肝炎感染相比，HDV病毒感染进展更快，更易导致肝硬化，且与肝细胞癌(HCC)的风险增加有关。HDV感染是唯一一种尚无FDA批准疗法的慢性人类肝炎病毒感染。目前已知HDV高发于血液透析患者以及注射吸毒人员等。

预防与治疗

归功于HBV疫苗接种率与患病治疗率的上升，HDV感染人数有所下降，但乙型肝炎疫苗可以通过预防HBV从而断绝HDV感染的可能性，对确诊丁型肝炎的治疗却无能为力。

在过去30年中，根据WHO推荐以及美国肝病学会、欧洲肝病学会等的临床诊疗指南推荐，PegIFNα一直是HDV推荐疗法(虽然并没有获批丁型肝炎适应症)，但48周治疗后病毒持续反应有限，疾病控制与治疗效果并不理想。

在世界卫生组织提出的病毒性肝炎全球卫生部门战略中指出，预期到2030年消除病毒性肝炎这一公共卫生问题，至少实现新发慢性感染患者减少90%，死亡率降低65%。WHO提出扩大肝炎病毒感染检测范围、优化检测方法以及开展青少年与儿童的抗肝炎病毒治疗等建议，在疾病发展前期实现预防、控制和治疗。

*三项新增关键建议

而对于慢性丁型肝炎感染患者来说，除了对潜在患病群体的预防之外，尽快开发出新型、有效、患者可及的治疗药物至关重要。

临床疗效信息

Bulevirtide治疗HDV感染

2020年7月，Bulevirtide获EMA(欧洲药品管理局)附条件批准上市，用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HDV)代偿性肝病HDV-RNA阳性成年患者的感染，成为首款获批专用于丁型肝炎的药物。2021年11月已向FDA提交监管申请。

Bulevirtide治疗慢性丁型肝炎患者的两项研究相关信息列表如下。[3] [4]

*SVR 24：Sustained Virological Response，持续病毒学反应，定义为在预定治疗结束后的第24周检测不到δ型肝炎病毒(HDV) RNA(<检测极限(LoD))，意味着患者体内的病毒清除率；*第48周病毒学和生化反应：无法检测到(< LoD)肝炎病毒核糖核酸(HDV RNA)或从基线降低≥ 2 log10 IU/ml和ALT正常化的参与者百分比

聚乙二醇干扰素治疗HDV感染的疗效

对应Bulevirtide两项临床研究中所采取的单药/联合用药治疗方案，选取现有推荐疗法聚乙二醇干扰素的两项临床研究进行分析对比，以下为相关试验信息。

从上述结果来看，聚乙二醇干扰素治疗HDV患者的疗效有限，在病毒学反应终点(HDV RNA含量)上实现的终点结果在30%左右，联合核苷类似物富马酸替诺福韦酯后理论上可以通过影响HBV感染而减轻HDV症状，但临床研究中发现治疗获益并不显著。而分析Bulevirtide 临床研究中病毒学反应和生化学反应联合终点可达50%，单项终点指标比例更高，从临床结果来看Bulevirtide的获批有意义。

根据目前指南推荐以及临床渗透情况来看，聚乙二醇干扰素的使用应该还会持续一段时间。经过验证的临床疗效和安全性，以及Bulevirtide全球上市后的定价标准，都会影响未来慢性丁型肝炎药物市场发展格局。

经济学分析

欧洲仅批准用于CHD合并代偿期肝病的成人患者，但根据现有临床结果来看，Bulevirtide治疗CHD的疗效可信。在对其价格进行预测时，我们可以参考目前推荐疗法PegIFNα的价格，根据疗效与安全性结果对二者的患者治疗获益进行转换。

*聚乙二醇干扰素目前国内单支价格

由于说明书上并没有丁型肝炎适应症，根据乙肝和丙肝适应症的用法用量，即每周给药一次计算，聚乙二醇干扰素治疗的年费用约在2.8万-5.9万，结合前文提到的临床疗效对比数据，Bulevirtide年治疗费用在10万元以内基本符合目前国内市场规律。

然而对于或许会成为慢性丁型肝炎首款全球上市药物的Bulevirtide来说，如果定价不以经济学规律为主要参考依据，而以市场需求为主要导向去挑战市场可接受的定价上限呢?

将吉利德推上“神坛”的丙肝神药、能实现90%治愈率的Sovaldi单粒药价值1千美元，每疗程(90天)费用超过8万美元，丙肝治愈药Harvoni治疗费用超过9万美元。其实慢性病长期用药和治愈性药物的价格关系不应该简单地通过阶段费用衡量，尤其Bulevirtide所针对的适应症慢性丁型肝炎有着快速发展为肝硬化、肝癌等严重疾病的风险。从这个角度来讲，Bulevirtide定价的浮动范围受疗效、临床需求度和市场接受度等多方面因素影响。

2020年7月Bulevirtide在欧盟获批，同年12月吉利德收购了其所在的德国生物技术公司MYR GmbH并获得Bulevirtide，按原计划于2021年提交在美国的BLA，根据预测销售额将在2023年跨过亿元(USD)大关。

2021年1月，英国NICE(National Institute for Health and Care Excellence，国家健康与临床卓越研究所) 称卫生和社会保健部要求其对Bulevirtide治疗慢性丁型肝炎进行评估[5]，目前正处于评估范围界定阶段，预计报告发布时间为2023年。而此间药物开发与批准进度以及届时慢性丁型肝炎治疗格局如何，都是病毒性肝炎治疗领域值得关注的问题。

其他在研药物

除干扰素之外，目前HDV药物开发的几个思路包括入胞抑制剂、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）释放抑制剂和异戊二烯化抑制剂，代表药物分别为布乐韦肽（Bulevirtide,BLV）、REP 2139-Ca、Lonafarnib，除了进度最快的Bulevirtide，已经有药物进入III期、II期研究。

回到慢性丁型肝炎基础特性，由于通常合并乙型肝炎病毒感染的发生，其检出率与治疗率目前仍然处于比较低的水平，随着病毒性肝炎的诊断、治疗和治愈逐步到位，各型病毒性肝炎市场都将大有可为，根据现有疗法来看抗感染药物没有捷径可走，主流观点普遍寄希望于检测普及和药物开发，期待来自病毒性肝炎治愈性可能性的惊喜。

参考文献

1. Urban S, Neumann-Haefelin C, Lampertico P. Hepatitis D virus in 2021: virology, immunology and new treatment approaches for a difficult-to-treat disease. Gut. 2021 Sep;70(9):1782-1794. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323888. Epub 2021 Jun 8. PMID: 34103404; PMCID: PMC8355886.

2. Stockdale AJ, Kreuels B, Henrion MYR, Giorgi E, Kyomuhangi I, de Martel C, Hutin Y, Geretti AM. The global prevalence of hepatitis D virus infection: Systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2020 Sep;73(3):523-532. doi: 10.1016/j.jhep.2020.04.008. Epub 2020 Apr 23. PMID: 32335166; PMCID: PMC7438974.

3. Brillanti S. Management of Delta Hepatitis 45 Years after the Discovery of HDV. J Clin Med. 2022 Mar 13;11(6):1587. doi: 10.3390/jcm11061587. PMID: 35329913; PMCID: PMC8953848.

4. Treatment With Hepcludex® (Bulevirtide) Meets Primary Endpoint and Achieves Significant Response in Chronic Hepatitis Delta Virus at 48 Weeks. 吉利德官网

5.https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-ta10652，NICE官网