Nat Metabol：揭示肝脏控制大脑功能和机体行为的分子机制

机体磷脂的水平会受到机体外周代谢的影响。近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为“AgRP neurons control feeding behaviour at cortical synapses via peripherally derived lysophospholipids”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究发现，肝脏或许在调节小鼠进食行为上扮演着重要的角色。这一研究发现或许对于患有饮食障碍和代谢性疾病患者的治疗具有一定的意义，此外，研究人员还发现，机体大脑皮层或许会受到机体其它部分的影响。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35760867/

通过进行一系列实验，研究人员揭开了大脑和肝脏彼此交流沟通和控制的特殊回路，这一对话的两个关键的参与者之一就是被称为刺鼠相关蛋白(AgRP，Agouti-related protein)神经元的一组细胞，其存在于大脑的下丘脑区域，另一个参与者就是肝脏分泌的称之为溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidyl choline)的一类脂质。AgRP神经元能与大脑皮层相互沟通，而大脑皮层是与机体复杂行为和能力相关的大脑外层结构，对于促进机体饥饿感至关重要；但其也能与机体诸如肝脏和胰腺等器官相互交流沟通，当人类饥饿时，这些神经元在从机体储存的脂质中释放脂肪方面发挥着重要作用。

LPC是一种由肝脏所分泌的酶类，一旦其被分泌，就能在血液中快速转化为溶血磷脂酸(LPA,lysophosphatidic acid)，目前其它研究表明，LPA能改变大脑中的神经元活性。

这项研究中，研究人员观察到，当禁食后，小鼠机体的血液和脑脊液中的LPA就会处于较高水平，LPA水平的升高会引发大脑皮层中神经元活性的增加，从而就会诱发其机体禁食后食欲的增强，而所有这些影响效应都依赖于AgRP神经元的功能。

本文研究指出了一种特殊回路，即AgRP神经元能调节肝脏和脂质的释放，而这些脂质会循环回大脑中并在那里影响大脑皮层及其功能。

研究者Horvath表示，后期他们还需要进行更为深入的研究来确定是否相似的回路也存在于人类机体中，目前他们发现这或许的确存在一些证据；而经历导致LPA诱导的神经元活性增加的突变的小鼠或许要比典型的小鼠进食更多，且体重更重一些。携带相同突变的人类或许要比未携带突变的人类更易于表现出较高的体重指数以及2型糖尿病更高的流行率。

后期研究人员还需要进一步深入研究来探索是否这些机制与人类相关，如果是的话，研究人员或许就能开始调查是否能深入利用这些机制来帮助治疗人类的饮食障碍及其它疾病。目前本文研究结果表明，肝脏或许是导致这些行为发生的主要驱动子，而且停留在大脑中来理解 大脑的功能或许显然是远远不够的。

综上，本文研究结果揭示了下丘脑AgRP控制下的循环LPAs对大脑皮层兴奋性的直接影响，同时研究人员还阐明了下丘脑对大脑皮层施加影响从而影响机体食物摄取的另外一条非神经元途径。

原始出处：

Endle, H., Horta, G., Stutz, B. et al. AgRP neurons control feeding behaviour at cortical synapses via peripherally derived lysophospholipids. Nat Metab 4, 683–692 (2022). doi：0.1038/s42255-022-00589-7